病毒与细胞受体相互作用在肠道病毒71型重症感染中的作用

Virulent EV71 can be associated with severe neurological disease and significant mortality, for which there is currently no effective therapy and no vaccine. The mechanism of severe infection remains unexplored. In this proposed work, we will investigate cell receptor of EV71 with different pathogentics, study their interaction and their role in the development of disease, analyze the expression and genetic variation of cellular receptors in severe neurological individual, and assess virulence of clinical isolates in animal model. The objective of this work is to not only lead toward to understanding cell biological foundation of EV71 infection, but also promote the development of novel therapeutics to control severe EV71 infections.

高致病性EV71毒株易引起神经系统症状的重症感染，是导致手足口病死亡病例的主要原因，但其发病机理尚不清楚。由于目前临床上仍缺乏治疗EV71感染的特效药物及安全有效的疫苗，因此病毒重症感染机理的阐明成为降低死亡率和致残率防治手段发展的关键基础。我们的前期工作提示病毒与细胞受体相互作用在高致病性EV71的传播中起着重要作用，而细胞受体的个体差异有可能影响病毒感染的严重程度。本申请将研究不同致病性EV71病毒的细胞受体偏好性及病毒与细胞受体的结合能力，分析病毒与细胞受体相互作用对病毒增殖的影响，测定EV71感染重症个体的细胞受体表达水平、遗传多态性及其生物学功能，评价临床分离高致病性毒株对实验动物乳鼠的致病性。上述研究工作将从病毒与宿主两个角度探讨病毒与细胞受体相互作用在EV71重症感染中的作用，深入探索EV71重症感染发病机理，为研发EV71重症感染的防治策略提供理论依据。

肠道病毒71（EV71）是临床上引起儿童手足口病的主要病原。在多数情况下，EV71感染是轻微和自限性的。但是有些高致病性EV71毒株的感染可以侵袭中枢神经系统从而导致严重的神经系统并发症，如无菌性脑膜炎、脊髓灰质炎样麻痹甚至死亡。本课题以两株具有不同增殖表型的EV71毒株为研究对象，通过在其感染性克隆之间互换基因序列构建了一系列病毒嵌合体和点突变毒株，从而确定了VP1107位点是一个新的EV71毒株的毒力决定位点。VP1-107位点在不同型别的EV71毒株中高度保守，研究发现该位点可以通过影响病毒装配过程中VP0前体蛋白的剪切调节EV71病毒的脱衣壳过程，从而影响毒株的增殖表型。进一步对于VP1107位点参与的氢键网络进行的结构生物学分析发现VP1蛋白的BC环及VP1107位点附近结构域的柔性对于VP0前体蛋白的剪切是必需的，进而促进了病毒的脱衣壳和增殖。