Salinomycin及其类似物的不对称全合成

Salinomycin is a polyether natural product with antitumor activity; it was isolated from Streptomyces albus. Structurally, Salinomycin bears complex multi-substituted tetrahydrofuran and tetrahydropyran ring systems. It contains 18 chiral centers including 5 quarternary carbon centers. Thus, our attention was attracted by the following features: 1) Salinomycin exhibited 100 times higher antitumor activity than clinical drug paclitaxel. 2) Salinomycin is a challenging target for total synthesis. 3) By applying noval pallidum(II)-catalyzed carbonylative annulation we are looking forward to realizing the diversity-oriented synthetic strategy to Salinomycin and its analogs. 4) The total synthesis of Salinomycin will also provide the opportunity for developing new reactions and novel methodologies.

Salinomycin是从白色链霉菌Streptomyces albus中分离得到的一种具有抗肿瘤活性的聚醚天然产物，其结构具有以下特点：1. Salinomycin分子中含有复杂的多取代四氢呋喃和四氢吡喃环系；2. 含有18个连续的手性中心，包含4个季碳手性中心。Salinomycin 的以下特点引起了我们的兴趣：1. Salinomycin的抗肿瘤活性比临床药物紫杉醇高100倍；2. 作为全合成目标分子，Salinomycin的结构极具挑战性；3.应用新颖的二价钯催化的串联羰基化成环反应，可实现对Salinomycin及其家族天然产物的多样性合成；4. 该分子的全合成过程为发现新反应、新方法提供了机会。

二价钯催化的羰基化反应是一类重要的金属催化反应并提供了多种独特的碳碳键成键方式。最常见的类型是通过二价钯活化烯烃，接着分子内亲核钯化形成活性钯物种，进而发生羰基化反应和还原消除，可以得到多种高度官能团化的杂环化合物。在该类反应中，常见的亲核试剂多为氧，氮等杂原子，以碳原子作为亲核试剂的反应少有报道。.本项目设计了一种新颖的钯催化的芳基环化羰基化反应。以富电子的芳烃作为碳亲核试剂，PdCl2(CH3CN)2作为催化剂，氯化铜作为氧化剂，在一个大气压力的一氧化碳氛围下，通过二价钯直接活化烯烃，实现了芳基的直接环化羰基化和Chromane类化合物的高效合成。该反应条件温和，并表现出了高度的区域和立体选择性。.Hispidanins是一类结构特殊的二萜二聚物。自然界中含量丰富的半日花烷型二萜类天然产物可以作为hipidanin A不对称合成的手性池。以香紫苏醇作为起始原料，通过串联的Robinson环化和烷基化反应等关键策略，可以成功制备桃拓烷型亲二烯体。而半日花烷型二烯体的合成则可从香紫苏内酯出发，通过自由基远端官能团化等关键策略完成。随后，二烯体与亲二烯体在加热或者铒催化的条件下通过分子间的Diels-Alder反应，高效简洁地以最长线性步骤12步，6.5%的总产率完成了hispidanin A的汇聚式合成。这一研究不但验证了生源合成假说的推测，而且对其他类似结构的复杂天然产物的合成也有推动作用。