基于新型光敏剂的光动力疗法对瘢痕疙瘩的体外与体内治疗效果及其作用机制的研究

Keloids, regarded as benign tumor, brings unbearable itch and pain, which seriously affect patients’ life quality. Operation combined with other adjuvant therapy is the most common clinical treatment for keloid, but companies with many complications and limited effects. In this case, to find a new approach with no more wound, certain effectiveness and less complications is an urgent problem. Photodynamic therapy (PDT) is a new therapy for treating cancer with less toxicity, high electivity, well cooperativity and repetitive usability. However, PDT for keloid treatment is solely focused on clinical appearance. Few systematic researches have been developed on neither cell nor animal level, not to mention exploring the mechanisms of PDT. In this project, we focus on the new PDT photosensitizers (Q4 & P1), and try to explain the mechanism of pro-apoptosis effect towards keloid fibroblasts. Choose the best photosensitizer through structure-property relationship and dose-effect relationships. Finally, establish keloid animal model to explore the PDT effect in vivo.

瘢痕疙瘩属于良性肿瘤，患者往往伴有难以忍受的疼痛和瘙痒，生活质量极差。目前瘢痕疙瘩的临床治疗多以手术切除配合其他疗法为主，但效果有限且伴有多种并发症，因此开发一种不增加新的创伤、疗效确切、无全身副作用的疗法是临床迫切需要解决的问题。光动力治疗是目前肿瘤学和浅表性器官病变的新型治疗方式，其特点为毒性小，选择性高，适应性高，协同性好，可重复使用，因此光动力治疗有望成为瘢痕疙瘩治疗的新手段。但目前光动力治疗对瘢痕疙瘩的作用研究仅仅停留于临床现象的观察，缺乏细胞水平及动物水平的系统实验研究，也没有阐明光敏剂的作用机制。本项目选取新型光敏剂（Q4，P1）用于瘢痕疙瘩光动力治疗的研究，力求深入解析光动力治疗对瘢痕疙瘩成纤维细胞促凋亡效应的机制，通过结构性能关系与量效关系的研究，优选出最佳的光敏剂，建立动物模型开展瘢痕疙瘩在体光动力治疗研究。

瘢痕疙瘩属于皮肤良性肿瘤，往往伴有难以忍受的疼痛和瘙痒，生活质量极差。临床治疗多以手术切除配合其他辅助疗法为主，但效果有限且可能伴随各种并发症，因此开发一种不增加新的创伤、疗效确切、无全身副作用的疗法是临床迫切需要解决的问题。光动力治疗是目前肿瘤学和浅表性器官病变的新型治疗方式，其特点为毒性小，选择性高，适应性高，协同性好，可重复使用，因此光动力治疗有望成为瘢痕疙瘩治疗的新手段。在本项目的研究中我们发现，瘢痕疙瘩组织的细胞凋亡水平与正常皮肤组织并无明显差异，但增殖水平显著增高，考虑瘢痕疙瘩组织可能处于一种极高的细胞增殖水平与相对较低的细胞凋亡水平的一种不平衡状态，因此，促进细胞凋亡是治疗瘢痕疙瘩的一个重点内容。经过对比，我们选取了效果显著、毒性更小、制备方便的光敏剂P1作为最佳光敏剂，它可以显著促进瘢痕疙瘩成纤维细胞线粒体凋亡通路关键因子的表达（caspase-3、caspase-8、cyt-c），降低Bcl-2/Bax比值，促进细胞凋亡，其机制可能是通过关键靶点caspase-8来实现的。在动物实验方面，我们发现光敏剂P1在光照的作用下，并未对裸鼠产生明显的全身性或局部的毒性反应，且移植的瘢痕疙瘩组织体积和重量均较对照组显著下降。综上所述，光敏剂P1是一种较为优质的光敏剂，它可以显著促进瘢痕疙瘩成纤维细胞的凋亡水平，其机制可能是通过靶点caspase-8而影响线粒体细胞凋亡通路来实现的，而在体内方面，光敏剂P1具有一定的安全性和有效性，值得进一步研究和推广应用。