刺激响应、可降解的多功能纳米药物剂型靶向治疗肺癌骨转移的作用及机制研究

Bortezomib can suppress lung cancer cells and osteolysis, suggesting its potential applications as a candidate in the treatment of lung cancer cell bone metastasis. However, the non-targeting distribution and side effects of bortezomib remain the major challenges in the clinical treatment of this disease. In this research proposal, polyethylene glycol cross-linked low generation dendrimer-encapsulated gold nanopaticles will be prepared and used as nanocarriers of bortezomib in the treatment of lung cancer bone metastases. Alendronate will be modified on the dendrimer surface and thiolated dopamine is loaded on the surface of the gold nanoparticle via the gold-thiol bond, then the bisphenol groups of dopamine are uesd to load bortezomib. By this strategy, a multifunctional nanocarrier with cancer targeting ability, stimuli-response drug release behavior and degradability will be realized. The biocompatibility and degradability as well as the drug loading efficacy of the prepared multifunctional nanocarriers will be evaluated. Stimuli-response release profiles of bortezomib from the multifunctional carrier in the presence of glutathione and in acidic microenvironment as well as will be in vestigated. In addition, in vitro antitumor activity, the in vivo biodistribution and therapeutic efficacy, and the anticancer mechanism of the bortezomib-loaded nanoparticles will be tested. This study will provide a new insight into the treatment of metastatic tumors using nanomedicines.

硼替佐米具有抗肿瘤和抑制破骨细胞活性的双重作用，有望开发为治疗肺癌骨转移的理想药物。但硼替佐米的非靶向分布和毒副作用严重制约了其临床疗效，如何将硼替佐米靶向输送到肺癌骨转移灶，并促进其在癌症组织中快速释放是解决这一问题的关键。我们前期研究发现树形高分子-金纳米颗粒复合物可负载多种化疗药物并依赖肿瘤细胞内高表达的谷胱甘肽高效释放。本项目拟在此基础上，采用生物相容的聚乙二醇交联低代数树形高分子-金纳米颗粒复合物，在其表面连接阿仑膦酸钠，然后以金-硫键将巯基化的多巴胺连接到金颗粒表面，再利用多巴胺的双酚基团装载硼替佐米，从而构建具有高载药量、低毒、可降解、靶向、依赖谷胱甘肽和酸性环境双刺激响应释放等优点的多功能纳米药物输送系统。本研究将全面评估该多功能纳米载药系统的体外、体内刺激响应释放、降解、体内分布、代谢及抗肿瘤性能，并探索其治疗肺癌骨转移的作用机制，为其进一步应用于临床奠定基础。

抗癌化疗药物的非靶向分布和毒副作用严重制约了其临床疗效， 多功能药物输送载体是解决这一棘手问题的有效手段。本项目以开发多功能药物输送载体为核心，主要完成以下三方面工作：（1）合成了一种新型氟化树形高分子药物载体，命名为G2-F712。其对含氟药物具有通用、优异的装载能力和缓释性能（12h缓释小于12%），此复合物还具有良好的基因转染能力，甚至远远优于目前市场上最好的转染试剂Lipofectamine 2000。本复合材料可发挥化疗药物缓释和基因治疗的协同作用，显著提高对肿瘤细胞的杀伤作用。（2）构建了一种药物PH刺激响应释放的多功能树形高分子复合材料。采用cRGD, PEG和儿茶酚修饰5代聚酰胺胺，儿茶酚修饰于复合材料内部，并通过儿茶酚基团装载硼替佐米合成cRGD-PEG-G5-Cat/BTZ复合物，此复合物在肿瘤的酸性环境下解离并快速释放BTZ（硼替佐米）；通过修饰于复合材料表面的cRGD高效靶向于乳腺癌细胞。实验结果显示此复合物能够高效靶向于乳腺癌骨转移部位并有效诱导肿瘤细胞凋亡和抑制骨转移瘤的生长以及骨转移瘤引起的骨破坏。（3）合成一种新型光热复合纳米材料。在阿伦磷酸盐（ALN）骨靶向修饰的聚多巴胺（PDA）表面负载SN38（喜树碱）构建具有光热、化疗协同作用、骨靶向、磁共振增强显影剂的多功能载体。PDA具有良好的光热转换性能，通过ALN的骨靶向作用可明显提高PDA在骨肿瘤部位的聚集，骨靶向分布的ALN-PDA通过近红外光的照射可高效杀灭肿瘤细胞。进一步通过其表面负载的喜树碱协同作用，在光热43度时即可高效杀灭肿瘤细胞，从而避免了高温光热治疗对正常组织结构的副损伤。