氟尿嘧啶相关酶调控作用下5FU剂量个体化治疗模型的建立

5-Fluorouracil (5-FU), with the characteristics of good efficacy and low cost, has been widely used in different kinds of solid tumor. Currently, calculating dose of 5-FU was based on body surface area. However, only 15% of patients could reach the best therapeutic window with body surface area-based dosing, and 68% of patients were under the best dose. It has been reported that, the metabolism and anti-tumor effect of 5-FU was affected by fluorouracil-related enzymes, such as dihydropyrimidine dehydrogenase, thymidylate synthase, thymidine phosphorylase, orotate phosphoribosyltransferase. In this study, we tried to detect the gene expression of these enzymes in NPC tumor tissue and the activity of these enzymes in peripheral blood with RT-PCR and ELISA methods, respectively. According to clinical practice, the patients got good effects after 5-FU dosage adjustment were confirmed as the population with optimal blood concentration of 5-FU. The correlation between blood concentration and fluorouracil-related enzymes in effective population were analyzed. We aimed to establish a mathematical model of best dosing of 5-FU in individuals with multivariate analysis. The validity of the model was verified in NPC patients, later. We hoped to build up a theoretical foundation of individual dose treatment of 5-FU in sensitive solid tumor, also providing a new idea for the research of individual treatment.

5-FU被广泛应用于各种实体肿瘤的治疗，具有疗效好、价格便宜等特点。该药目前主要按体表面积（BSA）计算给药剂量，但按体表面积给药时，只有15%的病人5-FU血药浓度在最佳治疗窗中，68%的病人使用剂量远低于最佳治疗窗。研究发现，二氢嘧啶脱氢酶、胸苷酸合成酶、胸苷磷酸化酶及乳清酸磷酸核糖基转移酶这几个氟尿嘧啶相关酶与5FU代谢及发挥作用关系密切。本课题拟分别用RT-PCR及ELASA方法检测鼻咽癌患者上述氟尿嘧啶相关酶在肿瘤组织中基因表达及外周血中的酶活性，结合临床，确定接受5-FU治疗并调整剂量后达到最佳血药浓度的人群，分析该人群5FU血药浓度与上述分子指标的关系，采用多因素分析方法推导5FU最佳血药浓度及最佳给药剂量的模型公式，并在鼻咽癌患者中验证这个公式的有效性，为将来5-FU剂量个体化治疗敏感实体瘤奠定理论基础，为其它有效化疗药物剂量个体化研究提供新思路。

5-FU 被广泛应用于各种实体肿瘤的治疗，但按体表面积给药只有15%的病人 5-FU血药浓度在最佳治疗窗中，严重限制了5-FU在临床上的应用。既往的研究证实，通过检测血药浓度计算给药剂量的方式，可以使5-FU进入最佳治疗窗的概率增大，进而提高有效率以及减轻毒性；同时二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、胸苷酸合成酶(TS)、胸苷磷酸化酶(TP)及乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRT)这几个氟尿嘧啶相关酶与 5FU代谢及发挥作用关系密切，可以作为5-FU治疗有效性的生物标记物。. 在中国鼻咽癌患者的5-FU稳态血药浓度检测的临床研究中，我们使用快速检验试剂盒检测了119例鼻咽癌患者接受5-FU化疗后的血药浓度，根据疗效和毒性评价确定中国鼻咽癌患者的5-FU最佳血药浓度曲线下面积；同时在该研究中，使用RT-PCR法以及IHC法，检测了86例患者肿瘤中DPD、TS的mRNA和蛋白表达，分析在5-FU疗效预测上的价值。另外，在一项厄洛替尼联合卡培他滨作为一线方案治疗中国老年晚期肺腺癌的临床试验中，使用IHC法检测了共58例患者肿瘤组织中的5FU相关酶的蛋白表达，并分析其与卡培他滨（5-FU类似物）疗效的关系。 . 本研究结果总结如下，第一：首次发现中国鼻咽癌接受5-FU治疗的最佳治疗窗为：AUC= 25-35 mg•h/L，5-FU的AUC在25 mg•h/L以下的患者有效率降低22%；5-FU的AUC在35 mg•h/L上的患者，3级以上毒性发生率可升高58%。这个发现为进一步开展血药浓度基础上的个体化给药临床试验奠定了基础。第二，我们发现TS与DPD在肿瘤组织蛋白水平表达有正相关关系（ p<0.001）。在5-FU足够药物暴露的患者中，TS mRNA低表达者似乎疗效更好（81.0% vs. 54.3%，p=0.051）。我们的研究提示在中国的鼻咽癌病人中，TS的蛋白表达可能有预测疗效的作用，有助于将来实现5-FU剂量个体化治疗。第三，我们发现TP免疫组化检测表达阴性的患者中，厄洛替尼联合5-FU衍生物——卡培他滨的疗效明显优于TP表达阳性的患者。1年生存率对比为77% vs. 58%。这些发现为卡培他滨的个体化治疗奠定了基础。