艾滋病毒蛋白酶与抑制剂相互作用的新机制理论研究

HIV protease resistance mutation incites an urgent requirement to develop protease drugs of new mechanism. Perryman of Scripps Institution discovered two new protease allosteric sites outside the activity sites and two compounds binding to those sites in 2009, which lays foundation for the development of a new class of anti-HIV protease drugs. Novel drugs designed along this route can enhance the efficacy of existing therapies, treat HIV drug resistance mutation and slow down the drug-resistant virus evolution. Based on the polarization force field which includes polarization effects and the new fixed charge force field which has improved both amino acid side-chain torsion potential and protein backbone one, the project intends to fully investigate the molecular dynamics simulation of the newly discovered HIV protease allosteric inhibitor system by adopting the GPU massive parallel computing technology so that the simulation time of protease-inhibitor system in implicit solvent can reach microsecond, getting theoretical results that are better in accordance with experimental ones. In the molecular dynamics simulation and trajectory analysis, we will use hybrid quantum mechanics molecular mechanics methods to explore the binding mechanisms of drug candidates with the protease, seeking to provide valuable clues for development and screening of the new HIV protease drug.

HIV蛋白酶抗药性变异的出现迫切要求研发新机制的蛋白酶药物。2009年底Scripps研究所的A.Perryman等发现了两个在蛋白酶活性位之外的新的结合位点和结合在这两个位点上的两种化合物,这一发现奠定了开发新一类抗艾滋病蛋白酶药物的基础。沿此路线设计的新药可以增强现有疗法的疗效、治疗发生耐药变异的艾滋病同时减慢病毒的耐药性进化。本项目拟基于包括极化效应的极化力场和改进了蛋白骨架扭转势及氨基酸边链扭转势新的固定电荷力场，采用GPU大规模并行计算技术对新发现的HIV蛋白酶异位抑制剂体系进行深入的分子动力学模拟研究，使隐式溶剂的蛋白酶体系模拟时间达到微秒量级，得到与实验符合得更好更准确的理论结果。在分子动力学模拟和轨迹分析中采用了结合量子理论的混合量子力学分子力学的方法，更深入地分析候选药物与蛋白酶的作用机制，为新型HIV蛋白酶药物的研制和筛选提供有价值的线索。

HIV蛋白酶抗药性变异的出现迫切要求研发新机制的蛋白酶药物。2009年底Scripps研究所的A.Perryman等发现了两个在蛋白酶活性位之外的新的结合位点和结合在这两个位点上的两种化合物,这一发现奠定了开发新一类抗艾滋病蛋白酶药物的基础。沿此路线设计的新药可以增强现有疗法的疗效、治疗发生耐药变异的艾滋病, 同时减慢病毒的耐药性进化。本项目基于几种新的分子力场如ff99SBildn，ff12SB和ff03.r1和GPU大规模并行计算技术，利用分子动力学方法对HIV-1，HIV-2蛋白酶与不同抑制剂结合体系进行了微秒级(100-500ns）的分子动力学模拟，研究了体系在不同力场下的动力学行为, 分析了体系的均方根偏差, 比较了计算结构和晶体结构, 并采用MM-PB/GBSA及热力学积分等不同方法计算了体系的结合自由能，分析了其作用机制。此外还研究了HIV-1蛋白酶变异V32I, G48V, I50V, I54V和I84V对药物Amprenavir的抗药机理，表明范德华作用的下降驱动了变异对药物Amprenavir的抗药性，而变异诱导的蛋白酶构象变化影响了抑制剂与蛋白酶氢键的稳定性，消弱了抑制剂与变异蛋白的范德华作用，揭示了变异对抑制剂的抗药性根源。通过在分子动力学模拟和轨迹分析中采用的结合量子理论的混合量子力学分子力学的方法，更深入地分析了候选药物与蛋白酶的作用机制，为新型HIV蛋白酶药物的研制和筛选提供有价值的线索。