新型天然二萜生物碱先导物的发现、结构优化及靶向SIRT3抗乳腺癌机制研究

Diterpenoid alkaloids are characteristic chemical constituents of Aconitum and Delphinium plants, which have significant antitumor activity. But their development and utilization are limited by the cytotoxicity. In our previous research, ninety-nine diterpenoid alkaloids were isolated from five plants of Aconitum and Delphinium distributed in Xinjiang, China. The screening results showed that Deltaline could inhibit the proliferation of breast cancer cells, but at the same time, it had obvious killing effect on normal cells. Based on this, after structural modifications and several rounds of screening, we discovered a lead compound FY-311, with high efficiency and low toxicity. Targeting SIRT3 to regulate autophagy-related pathways may be the mechanism for the antitumor effect of this compound. Later, we proposed to carry out rational drug design and chemical modification based upon FY-311 to improve its targeting and effectiveness, and explore the mechanism of targeting SIRT3 in vivo and in vitro. In depth studies on the determination of target and mechanism of the most active compound will be conducted, would ground the further development of novel anti-breast cancer drug candidates with clear mechanism and unambiguous target.

二萜生物碱为乌头属和翠雀属植物特征化学成分，具有显著抗肿瘤活性，但细胞毒性大限制了其开发利用。本申请前期自新疆特有5种乌头属、翠雀属植物中分离鉴定了99个二萜生物碱，筛选发现Deltaline具有抑制乳腺癌细胞增殖效果，但同时对正常细胞杀伤作用明显。利用计算机辅助药物设计，结合多样性修饰策略，通过多轮筛选，发现高效、低毒的新骨架二萜生物碱FY-311，能诱导乳腺癌细胞发生自噬和凋亡，靶向SIRT3调控自噬相关通路可能是该化合物发挥药效的作用机制，也是其毒性降低的原因。由此，本申请拟将FY-311进行合理药物设计和化学修饰，提高其靶向性和有效性，探究其靶向SIRT3在体内外发挥药效的机制。为发现新的靶标明确、机制清晰的天然抗乳腺癌候选药物奠定基础。

小分子药物靶向治疗是现在新型的行之有效的治疗乳腺癌的方法。天然产物是抗肿瘤药物开发的重要来源，从生物碱类化合物库中获取抗肿瘤药物或药物先导物是行之有效的策略导，前期发现先导化合物具有显示出良好的抗乳腺癌活性。基于前期获得的先导化合物的基础上，利用计算机辅助药物设计，结合化学多样性修饰策略，合成了多个系列化合物并进行了构效关系讨论，最终发现优选化合物31a具有较好的抗肿瘤/抗炎作用，并能诱导细胞发生自噬现象。充足的研究表明，炎症进程与肿瘤的发生发展密切相关，我们按计划对优选化合物的深入作用机制进行了探究，31a通过抑制NF-κB/MAPK的信号激活和诱导自噬，在LPS激活的巨噬细胞和多种炎症性疾病的动物模型中显示出较好的治疗作用。本研究表明，31a可以作为治疗癌症/炎症性疾病的一个新型天然来源的候选化合物。同时，本研究证实了自噬在乳腺癌的治疗中发挥重要调控作用。因此，我们围绕乳腺癌及自噬现象相关的机制，按计划进行了一系列药物化学小分子抑制剂发现的研究。针对具有自噬调控作用的小分子化合物治疗乳腺癌，我们设计合成了化合物7c可以通过诱导乳腺癌细胞的自噬性死亡和凋亡，从而抑制乳腺癌细胞（MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞）增殖，是一种可能具有乳腺癌治疗效果的潜在药物。以上研究为发现新的靶标明确、机制清晰的抗乳腺癌候选小分子药物奠定基础。 .在本项目在本项目研究经费的资助下，项目负责人其中以第一/通讯作者（含共同）在 J Med Chem，Acta Pharmaceutica Sinica B, Eur J Med Chem等本领域权威期刊上共标注发表了SCI论文18篇，申请专利2项，授权专利1项，参加学术会议2次，并在2022年获得了四川省自然科学基金青年基金的支持（2022NSFSC1365）。