硫氧还蛋白1调节黑质多巴胺神经元改善帕金森病小鼠认知功能的机制

Parkinson’s disease (PD), the common neurodegenerative disorder, is characterized by dopaminergic neuron loss in the substantia nigra. Its clinical manifestationis is motor and cognitive impairment. The impairment of dopaminergic fibers projected from SN to hippocampus is related to cognitive impairment in PD. Our previous studies have shown that thioredoxin 1 (Trx1) improves the learning and memory abilities in PD mice, but the underlying mechanisms are poorly understand. We hypothesized that Trx1 might improve cognition impairment in PD mice by regulating dopaminergic fibers projection, hippocampal D1R, glutamate receptor and downstream signaling molecules. Firstly, we investigate the effects of Trx1 overexpression and Trx1 knockdown in SN on cognitive function in mice administered 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine. Secondly, detecte DA neurons apoptosis in SN and DA neurotransmitters in hippocampus to clarify the regulatory effect of Trx1 on dopaminergic fibers. Finally, determine the expression of D1R, glutamate receptor and downstream signaling molecules. We elucidated the role and mechanism of Trx1 in regulating dopaminergic fibers to improve the cognitive impairment in PD mice. This study can provide new ideas and targets for cognitive therapy of PD.

帕金森病（PD）是老年人常见的神经退行性疾病，表现为运动障碍及认知功能损伤，病理特征为黑质（SN）多巴胺（DA）神经元减少。SN投射至海马的DA能纤维损伤与PD认知功能障碍有关。我们前期研究表明：硫氧还蛋白1（Trx1）能改善PD小鼠的学习记忆能力，我们推测Trx1可能是通过调节SN投射至海马的DA能纤维，影响海马多巴胺受体1（D1R）和谷氨酸受体及下游信号分子，改善PD小鼠认知功能障碍。本项目构建黑质Trx1过表达和Trx1低表达小鼠，给予1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢基吡啶（MPTP），评价PD小鼠认知功能；检测黑质DA神经元的凋亡和海马DA神经递质，明确Trx1对SN投射至海马的DA能纤维具有调节作用；检测D1R和谷氨酸受体及下游信号分子表达，阐明Trx1调节SN多巴胺能神经元纤维改善PD小鼠认知功能障碍的作用及机制。该项目能为PD认知功能障碍的治疗提供新思路及新靶点。

帕金森病（PD）是常见的中枢神经系统退行性疾病，其特征性的病理改变是黑质（SN）多巴胺神经元的变性丢失，残留神经元内路易小体的形成。以运动和认知功能障碍为主要临床表现。PD认知功能障碍的机制非常复杂。硫氧还蛋白-1（Trx1）是重要的氧化还原调节蛋白，具有抵抗帕金森病的作用。然而，Trx1调节PD小鼠的学习和记忆能力的机制还不清楚。. 本项目研究Trx1调节帕金森病中认知功能的作用及分子机制。通过调控小鼠黑质区Trx1的表达，在1-甲基4-苯基-1,2,3,6四氢基吡啶（MPTP）小鼠的PD模型中，检测Trx1对PD小鼠运动能力和认知功能的作用和机制。研究表明Trx1过表达能降低PD小鼠海马神经元的凋亡，增加多巴胺（DA）神经递质，抑制MPTP引起的D1R、TH、NR2B、p-ERK和p-CREB表达降低，增强PD小鼠运动能力和认知功能的作用和机制。Trx1低表达加剧MPTP引起的D1R、TH、NR2B、p-ERK、p-CREB和BDNF表达降低，降低海马突触数量和突触相关蛋白SYP和PSD95的表达，加剧PD小鼠运动能力和认知功能的作用和机制。进一步研究表明，D1R抑制剂降低PD小鼠海马p-ERK和p-CREB表达的降低，且D1R抑制剂可降低Trx1过表达PD小鼠海马p-ERK和p-CREB的表达。而且Trx1、NR2B和D1R三者有相互作用关系。以上研究表明，Trx1通过D1R/TH和NR2B/ERK/CREB信号通路，改善PD小鼠认知功能的作用和机制，为研究PD认知功能障碍的机制及治疗提供理论依据。