糖代谢相关基因在白念珠菌白-灰形态转换和毒性中的功能研究

糖代谢是细胞物质和能量代谢的基础，在人体病原真菌白念珠菌形态发生和致病过程中起至关重要的作用。我们的预实验发现CO2和O2很可能通过调节糖代谢相关基因表达水平来调控白念珠菌白菌-灰菌形态转换 (white-opaque switching) 。经过分析白念珠菌糖代谢相关途径和基因表达数据，我们将从HGT6、HGT7 、PFK2、GLK4、IDP2、MDH1、MLS1、POX1和ADH3等9个参与糖运输、糖酵解和氧化代谢三个层面的代表性基因入手，利用基因敲除、过表达、形态分析和RNA-Seq等技术，系统地研究糖代谢途径在白-灰形态转换、毒性表现和耐药性中的分子作用机制。建立起糖代谢与形态转换、致病性和耐药性之间的联系，为细胞糖代谢研究提供一种简便而有效的模型。本项目也将发现潜在的抗白念珠菌靶标基因，为抗真菌药物开发提供理论依据，具有重要的科学与现实意义。

糖代谢是细胞物质和能量代谢的基础，在白念珠菌形态发生和致病过程中发挥着重要的作用。本项目我们发现多种环境因子可以调控白念珠菌形态转换，包括二氧化碳（CO2）、GlcNAc和pH值等，经分析糖代谢相关基因在其中发挥重要作用。进一步研究发现CO2可以诱导三羧酸（TCA）循环基因表达，Flo8是白念珠菌感应CO2 的关键调控因子，Flo8通过与Efg1和Hgc1相互作用调控菌丝生长，作用于转录因子Wor1和Wor2控制白灰形态转换，Bcr1、Flo8和Efg1能够相互作用共同调控TCA循环基因表达。利用基因敲除和过表达等技术，系统地研究了糖酵解和TCA循环相关基因功能（如HGT6、HGT7、IPD2、MDH1和POX1等基因）。本项目还发现碳源GlcNAc虽可促进白念珠菌菌丝发育，但却抑制热带念珠菌的菌丝生长，揭示其菌丝抑制作用机制；阐明碳源GlcNAc诱导热带念珠菌白灰转换和交配的调控机制，以及对都柏林念珠菌形态转换的调控模式。揭示GlcNAc分解代谢的关键基因MCU1与白念珠菌的菌丝发育和毒性密切相关，提出作为有效的抗真菌药物靶点。本项目的一系列结果表明，碳源GlcNAc、糖代谢途径，特别是TCA循环在不同环境因子调控下参与了多种细胞活动过程，是念珠菌进行形态转换、有性生殖和致病的关键环节，本项目发现了两个潜在的抗念珠菌药物靶点，为新型抗真菌药物研发提供了理论基础。. 本项目的顺利实施取得了丰硕的学术成果，已在PLoS Biology，mBio等国际著名期刊上发表SCI论文11篇，培养了博士后1名，博士研究生5名，硕士研究生1名。