内质网形态结构动态变化的分子机制及其在细胞凋亡过程中的功能

The endoplasmic reticulum (ER) is one of the most complicated and dynamic membrane-bound organelles in the eukaryotic cell. It plays a critical role in many cellular processes, including protein synthesis and modification, lipid synthesis and the regulation of Ca2+ homeostasis. However, it is still mysterious how ER structure changes, especially under various stress conditions. In this project, we will screen and analyse the protein components involved in the formation of the ER sheets and ER tubules, investigate the relationship between ER and various organelles, such as cytoskeleton and mitochondria, and understand the functions and molecular mechanisms of ER shaping. Moreover, our preliminary data show that the structure of the ER changes dramatically during apoptosis induced by various stimuli. Some ER shaping proteins, such as REEP1/2, are involved in this process and could affect apoptosis process vice versa. Therefore, we will investigate the relationship between dynamics of ER structure and cytoskeleton, and the signal pathways underlying the apoptosis-triggered ER sturcture change in depth. We will also reveal the molecular mechanisms of ER dynamics and functions during the process of apoptosis, and provide theoretical foundations for clinical applications.

内质网是真核细胞中结构复杂，且高度动态的膜性细胞器，担负着蛋白合成和加工、脂质合成及维持胞内钙离子浓度稳定等多种功能。然而，对于内质网形态的形成机制，特别是在各种因素刺激下所发生的结构动态变化的机制仍是一个谜。在本项目中，将从已知的内质网形态结构相关蛋白入手，筛选新的与片层状内质网和管状内质网的形态变化相关的蛋白，分析其与细胞骨架和线粒体等不同细胞器之间的关系，阐明调控内质网结构动态变化的分子机制。此外，我们前期结果显示，不同诱导因素引起的细胞凋亡过程中，一些内质网结构蛋白如REEP1/2发生变化各异，从而调控内质网形态结构，进而调控细胞凋亡进程。在本项目中，我们将深入探讨内质网结构动态变化与细胞骨架相关组分的关系，以及其响应细胞凋亡信号发生形态变化的信号通路，揭示不同诱导因素引起的细胞凋亡条件下内质网形态动态变化过程及其调控的分子机制，为相关疾病的治疗提供理论依据。

内质网在蛋白质的合成和加工、脂质合成、钙离子稳态维持等方面发挥重要作用。因此，内质网环境的维持对于细胞生理功能的调控十分重要。EI24是一种内质网跨膜蛋白，我们发现该蛋白可以感知内质网腔内的应激信号。在正常情况下，EI24特异性地结合并抑制UPR途径中的感受器蛋白——IRE1，进而抑制IRE1信号通路。在内质网应激条件下，EI24与IRE1解离，随后IRE1信号通路被激活。与此同时，EI24与IP3R1结合，并抑制IP3R1释放钙离子的功能，维持细胞的钙稳态。因此，EI24 作为 IRE1 全新的抑制因子，可以协同调控 IRE1 信号通路和钙稳态，进而抑制 ER应激诱导的细胞凋亡。我们另一部分的工作还发现DIA1（DIPK2A）除了普遍认为的内质网和高尔基体定位以外，还定位于晚期内体和溶酶体，并且通过结合VAMP7B，抑制VAMP7B与STX17结合，进而促进STX17与VAMP7A之间的互作和自噬体与溶酶体的融合。此外， DIA1能够通过促进线粒体自噬过程中相关蛋白的降解从而缓解细胞凋亡的进程。本项目的研究为深入理解和探究DIA1的功能和医用价值提供理论支持。