Cathepsin L/V调控血管再狭窄中HMGB1-TLR4通路的机制研究

Vascular interventions can fail due to restenosis. These interventional procedures induces substantial local inflammation. Because vascular interventional procedures cause stretching of the vessel wall and cell necrosis, endogenous molecules released during cell death and stress, termed damage-associated molecular patterns (DAMP), could activate pattern recognition receptors（PRRs）leading to sterile inflammation. Cysteine cathepsins (Cat) are lysosomal proteases participate in PRRs activation. Knowledge of these roles could be important in regulating the development of neointimal hyperplasia (NH). The major significance of this study is that it will delineate for the first time whether CathepsinL/V blocks TLR4 initiate the innate immune response and drive the inflammatory cascade after binding HMGB1 in regulating NH following vascular interventional procedures. Determining how the innate immune signaling pathway and HMGB1, through TLR4 signaling, regulate the inflammatory response to wire injury might be lead to a new concept and therapeutic approach to reduce the inflammatory response during ISR.

血管内再狭窄影响血管手术效果及远期预后。血管无菌性炎症是启动术后血管病变早期关键步骤。损伤相关模式分子（damage-associated molecular patterns, DAMPs）为一类内源性分子，在组织应激时释放并激活模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）诱导无菌炎症。Cathepsins（Cat）作为溶酶体蛋白酶参与多种PRRs的激活。HMGB1作为内源性DAMP激活无菌性炎症，但HMGB1如何触发血管无菌性炎症的机制尚未清楚，且对于调控DAMP-PRRs相关通路的靶点了解甚少。本研究将进行一系列转基因动物及体外实验，了解HMGB1是否触发TLR4引起内膜新生，确定Cat如何调节激活的TLR4通路，进而确定Cat在DAMP诱导的炎症反应中的作用，为控制无菌性血管炎症（而不损伤抵抗外源性的病原菌引起的自身免疫反应）提供新的治疗途径

我国血管疾病呈持续上升趋势，已经成为危害我国城乡居民健康的首要杀手之一，并造成沉重的医疗负担。临床广泛开展的血管成形术及血管介入术已经成为治疗严重心血管疾病的主要手段，诸如血管旁路手术、动脉内膜切除术、外周动脉近距离放射治疗、血管成形术和动脉支架植入术。但由于血管内再狭窄发生而影响手术效果及心血管疾病的远期预后，导致心血管疾病的发病率和病死率仍呈逐年上升趋势。因此，干预手术后及介入治疗后血管，延缓及阻断血管病变及再狭窄的产生必须作为心血管疾病治疗的关键环节之一。为了实现这一目标，必须阐明直接导致术后血管病变及再狭窄产生的始动关键机制，在其可逆性阶段即进行有效干预。按照研究计划，我团队研究了HMGB1-TLR4-cathepisn L/V信号通路及相关靶点在血管内膜新生、高血压所致的血管重构及其慢性肾脏功能损害中介导的关键作用。此外，通过单细胞测序的手段研究了血管周围脂肪组织中的肝细胞对移植血管重构的调控作用，并发现其中的microRNA调控机制；在冠脉支架植入后，患者常规服用双抗血小板药物防止支架内血栓形成及再狭窄，为探讨双抗血小板药物使用的合理周期，通过网络荟萃分析的方法探索更安全有效的治疗周期；研究了GPCR负性调控蛋白GRS家族蛋白RGS10及RGS6在高血压所致的心肌重构中的作用；非酒精性脂肪肝是心血管疾病的危险因素，近年来受到研究者关注，通过系统综述和荟萃分析的方法，分析研究了中国近10年脂肪肝的流行情况、特点以及治疗和诊断的不足。同时进行脂肪肝相关的发病机制研究，发现LILRB4-SHP1-TRAF6在脂肪肝形成中的关键作用。