星型胶质细胞IFNγ-IFNγ Receptor 信号通路在EAE疾病发生中的作用及机制研究

EAE是由CD4+ T细胞介导的作用于中枢神经系统(CNS)的自身免疫性疾病。自身活化的免疫细胞进入CNS并释放大量的炎性细胞因子被认为是造成CNS功能性损伤而导致疾病的重要因素。免疫细胞释放的细胞因子作用于星型胶质细胞上的相应受体，激发下游信号通路和趋化因子的表达，触发后继免疫攻击，这一过程被认为是导致疾病的关键。然而，作为CD4+ T细胞释放的主要细胞因子IFN-γ，其在EAE中的作用却有很多矛盾的报道，其是否作用于星型胶质细胞IFN-γ受体并引发后继免疫反应进而参与EAE疾病进程尚未见报道。因此，本研究拟利用星型胶质细胞特异性基因敲除技术特异性阻断该细胞上的IFN-γ-IFN-γ receptor信号通路，研究星型胶质细胞上的该信号通路在EAE疾病进程中的作用及其机制，这对进一步阐明EAE病程机理具有重要意义，其细胞特异性信号通路作用机制的阐明有望为EAE的治疗提供新的细胞特异靶点。

多发性硬化（Multiple sclerosis, MS）为Th1和Th17细胞介导的中枢神经系统（Central nevous syystem, CNS）自身免疫性疾病，实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)为其动物模型。已有研究表明CNS星形胶质细胞特异性IL-17信号通路在EAE疾病进展中起重要作用，提示CNS星形胶质细胞特异性炎性信号通路可能通过招募外周炎性细胞的浸润影响疾病的发展。然而，作为Th1细胞特征性细胞因子的IFN-γ，其是否通过作用于星形胶质细胞上的IFN-γR1受体影响外周炎性细胞向中枢的浸润从而影响疾病进程尚未可知。本项目以EAE为动物模型，利用侧脑室注射表达靶向IFN-γR1的shRNA的慢病毒的方法干扰星形胶质细胞上IFN-γR1的表达，探讨干扰星形胶质细胞上该信号通路对疾病进展的影响，进而解释CNS细胞特异性IFN-γ信号通路在EAE中的作用。研究内容及结果包括：（1）阻断星形胶质细胞特异性IFN-γ信号通路有效缓解了EAE疾病的严重程度，而这种方法对EAE疾病的缓解并未影响外周的免疫系统；（2）星形胶质细胞特异性IFN-γ信号通路对EAE的影响主要通过影响外周免疫细胞向中枢的浸润来实现；（3）相反的，特异性阻断小胶质细胞IFN-γ信号通路反而加重了EAE的病情；（4）研究发现，在EAE中小胶质细胞IFN-γ信号对于控制小胶质细胞的数量具有重要作用，干扰小胶质细胞IFN-γ信号通路会引起小胶质细胞的过度扩增从而加重EAE的病情；（5）在疾病发生后或高峰期特异性干扰星形胶质细胞特异性IFN-γ信号通路能有效治疗EAE疾病。另外，本基金还支持了其他研究，在该基金支持下，我们发现滤泡辅助性T细胞与视神经脊髓炎的疾病程度相关。在该项基金支持下，发表SCI论文2篇（Molecular Therapy1篇，Journal of Neuroimmunology1篇），接受SCI论文1篇（Journal of Immunology）（接收函及文章详见附件），申请国家发明专利2项。