伏立康唑复杂药物相互作用和变异机制的定量研究

Voriconazole is a first-line agent for the treatment of invasive fungal infection as well as the prevention of invasive fungal infections in immunocompromised patients. The relationship between voriconazole drug concentration and efficacy and toxicity has been proved, therefore voriconazole concentration can be a predictor for individual dosage adjustment. Multiple factors including genetic polymorphism, pathological and physiological factors induce variability of drug concentrations. The most important is voriconazole can easily produce comprehensive drug-drug interactions between many drugs (including omeprazole and rifampicin), which make it is more unpredictable for drug concentrations and individual variability. Multiple factors plus nonlinear pharmacokinetics of voriconazole induce big individual variability and more difficult to predict drug concentration. Therefore, in order to accurately predict drug concentration of patient and individual therapy, it is necessary to make clear the mechanism of drug-drug interactions and individual variability. Our study is to investigate voriconazole pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics as well as the drug-drug interactions and variability in order to optimize voriconazole dosage regimen through development of multiple factors population pharmacokinetic drug-drug interaction model using NONMEM method.

伏立康唑是侵袭性真菌感染的一线治疗药物，也用于免疫抑制患者真菌感染的预防。伏立康唑体内浓度与疗效和毒性密切相关，因此可以将药物浓度作为个体化剂量调整的预测指标。基因多态性、病理、生理等多种因素均会影响患者体内浓度。尤其伏立康唑容易与合并用药（包括奥美拉唑和利福平等）产生严重的药物-药物相互作用，造成疗效降低或者不良反应增加。多因素的交互作用加之伏立康唑的非线性药代动力学特征，使得伏立康唑个体变异大，浓度预测困难。因此为了准确预测患者体内浓度，就必须明确多因素影响下的药物-药物相互作用和个体变异的定量关系。本研究拟考察伏立康唑与奥美拉唑或/和利福平之间药物-药物相互作用，应用NONMEM法建立“多因素伏立康唑药物-药物相互作用定量模型”，定量研究伏立康唑药动学和药效学特征、药物-药物相互作用及其影响因素和个体变异机制。优化药物-药物相互作用时伏立康唑的最佳给药方案，提升临床合理用药水平。

伏立康唑是侵袭性真菌感染的一线治疗药物，也用于免疫抑制患者真菌感染的预防。伏立康唑体内浓度与疗效和毒性密切相关，因此可以将药物浓度作为个体化剂量调整的预测指标。基因多态性、病理、生理等多种因素均会影响患者体内浓度。本研究探讨了中国人群中可能影响伏立康唑体内药动学和药效学的因素，并建立了定量的多因素交互模型，通过模型可以预测不同状态下的个体化给药方案，提升临床合理用药水平，具有非常重要的科学意义和临床应用前景。.本研究结果发现伏立康唑慢代谢人群（PM）比例为17.1%，中间代谢人群（IM）比例为39.0%，快代谢人群（EM）比例为43.9%。这一结果证实了开展本研究的重要意义，说明中国人群的基因型与西方白种人群存在显著差异，因此针对中国人群的数据对于临床合理用药非常重要，非常有必要进行本研究探讨适合中国人群的给药方案。. 本研究建立了“伏立康唑复杂因素交互模型”，模型准确度和稳定性良好。研究发现和中间代谢人群相比，慢代谢人群的伏立康唑清除率降低了17.1%，而快代谢人群的伏立康唑清除率升高了23.9%。相对于慢代谢人群，快代谢人群伏立康唑的清除率升高了64.8%。从而定量的告诉我们进行个体化给药方案的必要性和重要性。.本研究发现随着年龄的增加，伏立康唑的清除率线性降低，相关系数为0.0612。而随着体重的增加，伏立康唑清除率增加。本研究定量了伏立康唑在中国人群的体内药动学特征，包括个体间变异和个体内变异。本研究中观察到可能影响伏立康唑的合并用药，但是统计分析结果显示该影响不显著，因此未纳入模型。需要收集更多血药浓度数据和患者信息，将有助于发现显著影响伏立康唑体内药动学的合并用药。. 本研究结果表明需要根据患者体重、年龄和基因型进行给药方案的制定。通过本研究建立的“伏立康唑复杂因素交互模型”可以根据人群特征制定最佳给药方案，提高临床合理用药水平。本研究将面对低体重和极高体重人群、老年人群，以及基因快代谢和慢代谢人群提供针对性给药方案，具有临床实用性。