XIAP小分子抑制剂逆转鼻咽癌干细胞耐药性的研究

鼻咽癌是华南地区高发的恶性肿瘤之一，复发和远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因。肿瘤干细胞对常规化疗药物具有很强的耐受性，是肿瘤复发和远处转移的根源。因此，寻找能特异杀伤鼻咽癌干细胞的新型化合物，对提高鼻咽癌治疗效果有着重要的意义。XIAP是细胞凋亡通路的主要抑制分子，我们根据XIAP和Smac蛋白相互作用原理而设计并合成的XIAP小分子抑制剂能高效地竞争结合XIAP，进而解除XIAP对凋亡的抑制作用，从而发挥靶向抗肿瘤效果。前期研究表明，XIAP抑制剂可大大增强鼻咽癌干细胞对TRAIL和顺铂的敏感性，引发大量鼻咽癌干细胞的凋亡。本项目拟进一步研究XIAP抑制剂单药或联合化疗药物在体内外对鼻咽癌干细胞的抑制效果，阐明XIAP在鼻咽癌干细胞抗凋亡特性中的作用，探讨XIAP抑制剂逆转鼻咽癌干细胞耐药性的分子机理，为改善鼻咽癌的治疗效果提供新的思路和新药物。

鼻咽癌（NPC）是华南地区常见的恶性肿瘤，尽管随着诊断与治疗水平的提高，早期鼻咽癌的治愈率可达90%以上，但一旦复发与转移，患者的5年生存率便下降到40%以下。许多种肿瘤中存在少量肿瘤细胞，能逃逸传统放化疗的杀伤，且具有无限增殖、多向分化的潜能，因而被认为是肿瘤复发与转移的根源，称之为肿瘤干（CSCs）。研究发现NPC与许多其他实体瘤一样，存在一小群具有肿瘤干细胞特性的细胞亚群，在鼻咽癌的复发与转移中起到重要作用。因此，如何有效杀伤鼻咽癌干细胞，可能是解决复发和转移问题的关键。肿瘤干细胞对细胞凋亡的耐受使其对放化疗耐药从而提高肿瘤复发和转移的风险，而抗凋亡蛋白和凋亡抑制蛋白的高表达可能是肿瘤干细胞凋亡耐受的分子机制之一。IAPs是一组主要的内源性细胞凋亡抑制因子,其中XIAP是被研究最广泛的成员,cIAP1和cIAP2是XIAP最接近的类似物。IAPs除了众所周知的抗凋亡功能外，还参与许多细胞过程，包括细胞增殖，转移，分化，天然免疫，炎症。然而IAPs在肿瘤干细胞中的作用研究甚少。IAPs在多种肿瘤中异常表达且与肿瘤进展，化疗耐药，预后密切相关。本课题研究XIAP在维持鼻咽癌干细胞特性中起到至关重要的作用。进一步研究其机制发现XIAP 通过两个途径调节干细胞转录因子Sox2, 一方面XIAP通过限制MAPK通路的激活而抑制ERK1/2 磷酸化依赖的Sox2的苏木化从而促进其转录活性，另一方面XIAP通过抑制自噬来抑制Sox2降解。因此开发XIAP的小分子抑制剂可能逆转鼻咽癌干细胞的耐药性特异杀伤肿瘤干细胞。AT-406，SM-164， APG-1387 是内源性IAPs抑制剂SMAC的模拟物，能够特异地有效地降解cIAP1，cIAP2和XIAP，其中APG-1387已在中国进入临床一期试验。我们发现SM-164和AT-406与TRAIL联用在体外实验能够选择性抑制鼻咽癌干细胞生长。在体内增加鼻咽癌移植瘤对TRAIL的敏感性，诱导肿瘤干细胞的凋亡。APG-1387单用即可明显抑制鼻咽癌干细胞特性，与常规化疗药DDP和5-FU联用在体内外能明显促进鼻咽癌细胞凋亡增强抑瘤效果。