pH或氧化还原响应性生物大分子基胶囊的组装及肿瘤诊疗研究

According to the general differences of tumors and normal tissues, by the layer-by-layer technique, biomacromolecule-based capsules responding to tumor microenvironment will be assembled in a controlled manner for cancer diagnose with high sensitivity and therapy with high efficiency simultaneously. Porous silicon and calcium carbonate nanoparticles will be prepared by sol-gel and precipitation under the assistance of soft templates, respectively. Then, anticaner chemical or photodynamic drugs will be uploaded into these carries above by absorption or phase transfer. Furthermore, using polysaccharides or proteins and organic or inorganic photo-thermal-conversion nanostructures under near infrared irradiation(such as gold nanorods, gold nanocages and polyaniline microcages) as building blocks, driven by pH or redox-responsive dynamic chemical bonds (such boric acid ester, Schiff's bases, disulfide or diselenide bonds), modified with polyethylene glycol (PEG) and recognizing molecules,long cycled and targeted delivery systems which can release drugs controllably and kill tumor cells powerfully will be constructed. Stability, biocompatibility and endurance of capsules mentioned above will be investigated and their relationships of structures, properties and effects will be demonstrated in detail. By the relative experiment in vitro and in vivo, diagnose ability and therapy effect will be estimated systematically for clinical applications. Novel advanced theranostic agents will be developed during carrying out this project.

针对肿瘤组织与正常组织的生理差异性，利用层层组装技术，可控制备肿瘤微环境响应的生物大分子基胶囊，实现肿瘤的高灵敏诊断和高效联合治疗。主要研究内容包括通过软模板辅助下的溶胶-凝胶法和沉淀法制备多孔二氧化硅纳米粒子和碳酸钙颗粒，利用吸附或转相结晶负载化疗或光动力抗癌药物分子。基于硼酸酯键、席夫碱键、二硫键或二硒键等pH或氧化还原响应的动态共价键作用，进一步在其表面层层组装修饰或未修饰的多糖或蛋白等生物大分子以及近红外区域的无机或有机光热转换纳米颗粒，外接聚乙二醇，修饰肿瘤细胞识别分子，建立兼具诊断功能的长循环、肿瘤靶向性、可控药物释放和联合高效杀伤肿瘤的药物递送体系。重点研究胶囊的稳定性、生物相容性和血液循环耐受性，详细阐明胶囊结构-性质-功能之间的相互关系，并综合离体和活体实验，系统评估其诊断水平和疗效，探索其在临床上应用的可行性。通过该项目的实施，有望开发出新的高端肿瘤诊疗一体化制剂。

利用分子组装技术，可控制备了多种肿瘤微环境响应的微/纳胶囊，初步实现了肿瘤的高灵敏诊断和高效联合治疗。通过模板法制备多孔微纳颗粒负载药物分子，进一步基于多种分子间相互作用构筑生物化界面，并耦合近红外区域的光热转换纳米颗粒，建立了兼具诊断功能和联合高效杀伤肿瘤的复合药物递送体系。重点研究了复合胶囊的稳定性、生物相容性和血液循环耐受性，详细阐明了胶囊结构-性质-功能之间的相互关系，并综合离体和活体实验系统评估了其诊断水平和疗效。(1) 基于席夫碱键共价相互作用, 以微/纳米多孔碳酸钙为模板，层层构筑了多种pH 响应性生物大分子基胶囊。它们可在肿瘤细胞内降解并实现水溶性小分子化疗或光动力药物的缓释，实现了肿瘤微环境响应的化疗或光动力治疗。(2) 基于分子共价相互作用，构建了两类自适应性的肽基组装体，发现它们具有固有荧光性质。其中，基于席夫碱共价作用的组装体能在肿瘤细胞内缓慢酶降解从而缓慢释放抗癌药物分子，或对中性pH快速响应从而崩释药物分子释放。另外一种肽基组装体具有本征的光敏性，红光辐照下能敏化氧气产生单态氧而杀死癌细胞，有望应用于肿瘤光动力治疗。(3) 在构筑光热转换纳米颗粒的基础上，通过静电相互作用，构建了多种仿生界面化纳米药物。它们具有很好的生物相容性和光热稳定性，同时也具有较高的光热转化效率，单独光疗或联合治疗均获得了出色的抗癌效果。（4）通过配位相互作用人工构建反应性模板或直接利用自然界存在的天然模板，在此基础上制备了系列无机或有机杂化纳米结构材料。它们具有良好的光敏性，结合切伦科夫效应，有望应用于肿瘤的深度光动力治疗。（5）利用自行搭建的“机器人”构建了多种内外壁材的复合纳米管。该方法较手工方法大大提高了组装效率和节省了制备时间，为规模化制备复杂纳米结构的肿瘤智能药物输送体系提供了新工艺。