光控式类脂类小分子基因药物载体材料的研究

Nanoparticles (LLNs) based on lipid-like material are rapidly becoming a critical strategy to deliver gene medicine, e.g. DNA and RNA, in vitro and in vivo. Therefore, it’s been an important subject to develop efficient lipid-like materials for gene delivery. Current strategy to develop lipid-like materials relys on massive chemical synthesis and systematic testing of new compounds. It’s been a big obstacle against the developing of lipid-like materials that there is no clear rule between chemical structure and delivery efficiency and a lack of control on gene delivery process. In this proposal, a feasible molecular mechanism to adjust the properties of LLNs through controlling molecule conformation would be adopted for new lipid-like molecules. Specifically, lipid-like molecules composed of an azobenzene core and two lipid-like side chains will be synthesized, to facilitate the endosome escape of LLNs through optical control. Upon UV/Vis irradiation, trans-cis isomerization of azobenzene happens, which will adjust material arrangement in LLNs, DNA/RNA binding affinity, particle size and other properties of LLNs, and finally enhance endosome escape. Consequently, these proposed lipid-like materials merit further development as efficient delivery tools for gene therapeutic application.

基于类脂类小分子材料的纳米颗粒逐渐发展为基因递送的重要工具，开发高效率类脂类材料是基因治疗领域的重要课题。大规模材料合成及测试筛选，是目前类脂类小分子材料所依赖的研发策略。分子结构与递送效率之间规律性不强、递送过程缺乏可控性调节限制了类脂类材料的开发。本项目提出在类脂类分子中引入明确的分子调控机制，通过分子结构调控引发纳米颗粒的宏观性质的改变，从而提高纳米颗粒的内体逃逸效率及基因递送效率。因此，本项目拟设计一类以偶氮苯类光开关为中心，以现有类脂类分子为侧链的可光控式小分子材料。通过紫外/可见光辐射调控偶氮苯的顺-反构像变化，从而调整材料分子在纳米颗粒中的排列方式、其与基因药物的结合力及纳米颗粒的尺寸，最终提高纳米颗粒的内体逃逸效率及基因治疗效果。本项目为开发高效类脂类基因递送材料提供了新的设计方法，新型材料分子有望进一步提高基因递送效率，推进基因治疗发展，具有良好的应用前景。

基于类脂类分子的纳米颗粒逐渐发展为基因递送的重要工具，开发高效率类脂类材料是基因治疗领域的重要课题。本项目旨在开发具有光响应性能的高效率类脂类基因递送载体，为疾病诊断及基因治疗提供智能、高效的高端试剂。项目主要研究内容包括光响应结构的设计及研究、类脂类基因捕获结构的设计及研究、以及两部分的结合。项目进展顺利，按计划开展研究工作，截至目前已完成12篇标注论文发表及3项专利授权。其中通过生物兼容性设计得到系列支状类脂类结构，基于此类材料的纳米颗粒实现肝选择性基因药物递，实现血友病高效治疗；通过元素替换策略创制了高性能近红外荧光染料，光谱性质优于传统荧光染料，适用于基于单分子定位的超分辨成像，在纳米级分辨率下揭示了肿瘤细胞微观结构的荧光影像；通过荧光染料的靶向性设计，得到了系列具有亚细胞器靶向性的荧光诊疗试剂，成功实现了对肿瘤细胞亚细胞器选择性荧光诊疗。本项目的开展为生物医学领域提供高效诊疗试剂，具有重要理论及实用价值。