新型人工分枝抗菌肽的选择性抗肿瘤作用及其机制研究

Recently, cationic amphiphilic antimicrobial peptides have been recognized as potential candidates for cancer treatment. Different from former researches on traditional natural antimicrobial peptides and their fragments, we previously have rationally designed a novel class of antimicrobial peptide (XXYY)n, and based on linear (LLKK)4, [(LLKK)2]2κC (2-arm branched peptide) and {[(LLKK)2]2κC}2 (4-arm starlike peptide) were further developed which possess similarly potent antimicrobial activities against a broad spectrum of bacteria and improved biocompatibility. Meawhile, these peptides are toxic to cancer cells but not to normal mammalian cells , exhibit selective cytotoxicity against cancer cells. In this study, we will further evaluate their selective antitumor activities in vitro and in vivo, and study the underlying mechanisms of action including cell membrane lysis, apoptosis, autophagy and cytoskeletal disruption. Taken together, this study may provide fundamental support for further therapeutic application of antimicrobial peptides as potential antitumor agent.

阳离子两亲性抗菌肽的抗肿瘤作用逐渐被人们认识并成为新兴研究热点。不同于传统天然抗菌肽及其片段的研究，本课题前期自行设计合成一系列具有(XXYY)n框架结构的新型人工抗菌肽，并在线性抗菌肽(LLKK)4基础上进一步结构优化设计双臂分枝多肽[(LLKK)2]2κC及四臂星形样多肽{[(LLKK)2]2κC}2，该分支多肽既保有线性多肽(LLKK)4的广谱抗菌活性又相对增强了其生物相容性，同时研究发现该分枝多肽还存在选择性抗肿瘤活性，即杀伤肿瘤细胞的同时不损伤正常组织细胞。因此，本项目将深入研究人工分枝抗菌肽[(LLKK)2]2κC 、{[(LLKK)2]2κC}2的体内外选择性抗肿瘤作用，并阐明该分枝多肽诱导细胞发生的生物学行为，涉及细胞膜裂解、凋亡、自噬及细胞骨架损伤，以期探讨可能的作用机制。该研究为当前抗菌肽的研究提供了新的思路，并有望为临床肿瘤治疗提供新的途径和希望。

传统化疗药物耐药仍然是当前肿瘤治疗的一大困境。阳离子两亲性多肽（CAPs），作为一类抗菌肽，其不易产生耐药性的抗肿瘤作用逐渐被人们认识并成为新兴研究热点。本课题前期自行设计合成一系列具有(XXYY)n框架结构的新型人工抗菌肽，并在线性抗菌肽(LLKK)4基础上进一步结构优化设计双臂分枝多肽[(LLKK)2]2κC及四臂星形样多肽{[(LLKK)2]2κC}2。本课题评估了该系列人工α螺旋CAPs并表明CAPs的分枝结构可以增强抗肿瘤作用和选择性，即使在化疗耐药的细胞株中也是如此。四臂分枝多肽{[(LLKK)2]2κC}2比线性的结构类似多肽(LLKK)4具有更好的选择性，比双臂分枝多肽[(LLKK)2]2κC具有更强的抗肿瘤作用。同时多药耐药的肿瘤细胞对分枝多肽和亲代细胞同样敏感。分枝多肽的作用机制研究提示分枝多肽可能通过静电作用附着和插入肿瘤细胞生物膜，进入细胞质和细胞膜，引起细胞凋亡，或直接导致膜破裂，细胞死亡。体内研究进一步提示分枝多肽可以经肾脏快速代谢且不影响主要脏器，经瘤内注射后聚集在肿瘤内并且抑制肿瘤生长。四臂分枝多肽有望为抗肿瘤治疗提供新的思路，特别是化疗栓塞的局部治疗领域。