肠道菌群结构特征与冠心病亚型关联研究

The morbidity and mortality of coronary heart disease (CHD) are increasing in recent years and seriously threaten the health of Chinese people. What's more, more and more younger people are suffering from CHD. Currently known risk factors of CHD, such as hyperlipidemia, diabetes, hypertension and smoking, cannot fully explain the pathogenesis and development of CHD. Therefore, it is extremely urgent to explore new CHD risk factors. Recent studies have found that intestinal microbes accelerate atherosclerosis formation through both metabolic and inflammatory pathways. Our study aims to find out intestinal microflora characters which are highly related to the development of CHD by comparing the intestinal microflora characters of patients with different CHD subtypes, and then verify these findings in a cohort. In addition, we also want to explicit the roles of metabolic and inflammatory pathways in the process of atherosclerosis formation and verify them in animal models. Eventually we hope to clarify the relationship of intestinal microflora and different subtypes of CHD among Chinese people, and provide a new diagnostic tool and a precaution for CHD.

冠心病严重危害我国人民身体健康，其发病率和病死率仍呈明显上升趋势，而且越来越显示年轻化。目前已知的冠心病传统危险因素，如高脂血症、糖尿病、高血压、吸烟，不能完全解释冠心病的发生和发展过程。因此，探究新的冠心病危险因素十分迫切。近期有研究发现，肠道微生物可以通过代谢途径以及炎症途径加速动脉粥样硬化形成。我们的研究将通过对比不同冠心病亚型患者肠道菌群结构特点，寻找与冠心病发生发展高度相关的肠道菌群结构特征，并在验证队列中验证。此外，我们还将明确代谢途径以及炎症途径在其中所起到的作用，并在动物模型中验证。最终希望通过明确中国人群肠道菌群结构和冠心病不同亚型之间的关系，为冠心病的预防和诊疗提供新的手段。

冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）与肠道菌群变化密切相关。肠道微生物衍生的代谢产物氧化三甲胺（TMAO）已被证实是主要不良心血管事件的标记物。但是，肠道微生物组在不同冠心病严重程度的组成情况以及与心血管病不良预后的相关性仍有待系统研究。 . 在基线期，我们针对201名受试者进行多组学分析（16S rRNA基因组V3-V4区测序和非靶向代谢组学），我们发现肠道微生物群和代谢物的组成均随冠心病的严重程度而发生了显着变化。我们确定了29种代谢物模块，分别与动脉粥样硬化表型呈现正相关或负相关，在冠心病不同阶段具有特征性变化的细菌共丰度组（CAG）分别为Roseburia，Klebsiella，Clostridium IV和Ruminococcaceae。这些细菌可能通过调节宿主牛磺酸，鞘脂，神经酰胺以及苯类化合物的代谢途径进而影响动脉粥样硬化。基于这些关键微生物和代谢物所构建的疾病分类器，可以在另一验证队列中准确区分疾病与健康人群，甚至可以用于鉴别不同的冠心病亚组。. 通过将冠心病患者的粪便微生物混合定植到无菌动物中，我们证明了紊乱的微生物可以引起小鼠动脉粥样硬化斑块的形成以及血管功能障碍。冠心病相关微生物不仅通过影响胆汁酸代谢导致循环胆固醇升高，而且促进无菌动物小肠固有层以Th17/Treg失衡为主的异常免疫应答，肠屏障通透性恶化。. 此外，通过对330名受试者进行肠道微生物宏基因组进一步检测，我们对心血管疾病以及代谢综合征人群的微生态代谢功能有了更深一步的认识。针对于冠心病人群不良事件的纵向随访，使得我们了解和掌握与预后相关的菌群特征，明确了肠道菌群与循环代谢产物之间的关系，为了解宿主-肠道菌群在动脉粥样硬化发病机理中的相互作用以及日后开展个体化的精准二级预防诊疗提供了思路。