吸烟对肺癌上皮细胞间质化作用机制的研究

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，而转移是导致肺癌治疗失败和患者死亡的主要原因。吸烟是肺癌的主要致病因素之一。我们前期的研究显示，吸烟也影响肺癌的侵袭转移过程。肺癌细胞向间质细胞转化（EMT）是肺癌转移的第一限速步骤。大量体内外实验证明，转录因子Twist和Snail在诱导EMT过程中起关键作用。我们已证明烟草抽提物可诱导肺癌细胞中Snail和Twist的表达，并可同时降低上皮细胞的标记蛋白E-钙粘蛋白的表达和增加间质细胞的标记蛋白vimentin的表达。本课题将在我们前期发现的基础上，运用体外EMT模型、基因表达调控等技术，阐明烟草抽提物诱导肺癌细胞EMT过程中关键转录因子Twist和Snail表达的分子机理及其下游靶分子在EMT过程中的作用。此项研究不仅为最终阐明肺癌侵袭转移的分子机制提供重要线索，而且为研发肺癌治疗的靶向药物提供新靶点和新思路。

尼古丁是香烟烟雾的主要成分，可以诱导非小细胞肺癌（NSCLC）的细胞增殖、侵袭与转移，但是尼古丁诱导肺癌进展的机制目前还不是很明确。本课题通过系统研究尼古丁在肺癌上皮细胞向间质细胞转化（EMT）过程中的作用， 阐明了尼古丁诱导EMT并由此促进肺癌细胞侵袭和转移的分子机制。尼古丁通过诱导EMT的关键转录因子snail和HIF-1α增强肺癌细胞的侵袭能力。并且尼古丁诱导snail和HIF-1α的蛋白积聚均依赖于线粒体来源的活性氧族（ROS）。我们同时还阐明了尼古丁诱导snail和HIF-1α的信号通路。最后，我们还证实了尼古丁对snail和HIF-1α的稳定性作用是通过DhβE敏感的尼古丁乙酰胆碱（nAChRs）受体实现的。本研究为吸烟相关的肺癌治疗提供了新的思路。