miR-34a对突触功能及学习与记忆的调控作用及调控机制研究

microRNAs are widely expressed in the brain. They regulate the stability and expression of target genes and their role in brain function regulation has attracted much attention during the last decade. microRNA 34a (miR-34a) has age-dependent expression profile, and has been found to be dramatically increased in the brains of patients’ and/or mouse models with brain disease, such as AD. Many of its potential gene targets are involved critically in synaptic function, while no direct study has been carried out to evaluate its functional effect, regardless its possible pathogenic role in aging and AD. In this project, we will take advantage of the miR-34a+/- mice. By combining electrophysiological and biochemical approaches, we will focus our studies on understanding the role and mechanism of miR-34a in regulating synaptic function. We will further evaluate how miR-34a may affect the hippocampus-dependent learning and memory by behavioral analysis. All studies will be carried out in both young and aged mice to examine the age-dependent effect of miR-34a.

microRNA在脑中广泛表达，通过调节靶标基因的稳定性和翻译过程在脑功能调控中发挥重要职能。microRNA 34a(miR-34a)在脑中的表达随年龄增高，并且已被发现在包括AD在内的多种脑疾病的病人及/或模式小鼠脑中有极高表达。它的众多可能靶点基因中有不少与突触功能关系密切，但目前并不清楚它如何影响突触功能，更不了解它与衰老及脑疾病有什么关系。本项目将聚焦研究miR-34a在调控突触功能以及学习与记忆能力当中的作用和背后的调控机制。我们将充分利用miR-34a部分敲除小鼠，运用体外电生理的方法详细探究内源性miR-34a在不同年龄段，如何影响神经细胞的基础突触传递能力以及长时程突触可塑性。并运用生化方法分析miR-34a对突触功能的调控机制。另外，我们还将通过行为分析来鉴定miR-34a在不同年龄段对小鼠的学习与记忆能力的调节作用。

miR-34a是一个高度保守的微小RNA，并选择性高表达在脑中。已有不少研究报道miR-34a的表达随年龄上调，并在AD大脑中有异常高表达。然而，目前关于miR-34a在成熟脑中的功能并不清楚。因此，本项目“miR-34a对突触功能及学习与记忆的调控作用及调控机制研究”聚焦探索内源性miR-34a在成熟脑中的神经功能。通过敲低miR-34a在脑中的表达，我们主要探究了miR-34a对突触功能的调控作用与调控机制。目前，我们的结果表明miR-34a对兴奋性突触传递以及突触可塑性有年龄依赖的关键调节作用，该调控作用很可能是由于敲低miR-34a后导致谷氨酸受体以及关键的兴奋性后突触结构蛋白PSD95表达上调，并同时提高突触密度导致。由此可见，随年龄的上升，miR-34a对突触功能将发挥越来越重要的调节作用，也可由此预测AD脑中miR-34a的上调很有可能时通过影响突触传递及突触可塑性能里来参与到疾病进程。