以炎症为靶点的超声靶向微泡破坏技术对兔腹主动脉易损斑块稳定作用的研究

Inflammatory response runs through the occurrence and development progress of atherosclerotic plaques. The inflammatory factors TNF-α, IL-8 and IL-6 play a critical role in vulnerable plaques and are interconnected in a complicated network. Therefore, we focus on these three factors and plan to make coupling UCA (ultrasonic contrast agent) of the three factors and their antagonistic substances (monoclonal antibodies). . Using the prepared IL-8 monoclonal antibody-targeted UCA, the research group studied atherosclerotic plaques of abdominal aorta in rabbits in the early stage and found that the gathering of contrast agent in vulnerable plagues could increase contrast enhancement and sensitively reveal vulnerable plagues, which created a new world for inflammatory factor-targeted UCA. . Based on the previous research, this study will explore the relationship between the three targeted UCAs (three inflammatory factors) and plaque vulnerability, their functions in atherosclerotic plaques and the synergy among them. Meanwhile the ultrasound-targeted microbubble destruction technology is applied to release the antimicrobial substances (monoclonal antibodies) of the three inflammatory factors in local parts of vulnerable plagues and relieve inflammation and the related chain reaction, so as to achieve the effect of targeted therapy and promote the application of molecular imaging in the treatment field.

炎症反应贯穿于动脉粥样斑块的发生与发展过程， 炎症因子TNF-α、IL-8 及IL-6在易损斑块中发挥着关键性的作用，并形成一个复杂的网络。因此，我们着眼于这三种因子，打算制备与其拮抗物质（单克隆抗体)偶联的超声造影剂。. 课题组前期制备出了携IL-8单克隆抗体的靶向性超声造影剂，对兔腹主动脉粥样斑块研究，发现造影剂在易损斑块处高富集，可增强造影强度，敏感发现易损斑块，开辟了以炎症因子介导的靶向性声学造影剂的新天地。. 本研究将在前期基础上，探索三种靶向性超声造影剂（三种炎性因子）与斑块易损性间的关系，他们在动脉粥样斑块中的各自及协同作用；同时使用超声靶向微泡破坏技术，将三种炎症因子的拮抗物质（单克隆抗体）释放于易损斑块局部，减轻炎症及相关连锁反应，达到靶向性治疗的效果，将分子影像学向治疗方向发展。

研究背景：动脉粥样斑块是目前人类主要的健康问题之一，动脉粥样斑块的易损性已成为国内外研究的热点。易损斑块的形成是急性心脑血管事件的主要原因，及早发现易损斑块，并采取相应措施对及时防治心脑血管意外等事件的发生有重要意义。炎性细胞分泌大量细胞因子如白介素-8（IL-8），白介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子（TNF-α）等,这些因子均参与了斑块的炎症反应。虽然已有很多研究证明了斑块内存在炎症因子，但都没有在活体的动物模型中，在治疗后被评价。.研究内容：采用改良的早期高脂喂养-球囊损伤-免疫损伤联合法建立兔腹主动脉粥样斑块模型。制备出与TNF-α、IL-6、IL-8单克隆抗体结合的靶向性声学造影剂，探索三种靶向性超声造影剂（三种炎性因子）与斑块易损性间的关系,探讨在动脉粥样硬化斑块中三种炎症因子的各自及协同作用，使用超声靶向微泡破坏技术，将三种炎症因子的拮抗物质释放于易损斑块局部，达到减轻炎症及相关连锁反应，同时起到干预治疗作用，寻找出稳定斑块的最佳方法。.研究结果：本研究共对120只新西兰大耳白兔进行了实验，并将制备成功的靶向微泡用于实验兔，利用斑块中炎症因子聚集的特性，使靶向造影剂黏附于斑块局部，再联合超声靶向微泡破坏技术定向释放炎症因子，达到减轻斑块局部炎症反应、减少斑块内新生血管的生成即稳定斑块的目的。.科学意义：本研究有关巨噬细胞计数与超声造影参数最大峰值强度、斑块内微血管密度之间的相关关系及巨噬细胞计数对斑块稳定性的间接反应，在国内均为首次报道，研究直接对斑块局部的炎症因子进行靶向性研究，定位更准确、方向更明确，为研究以炎症因子为靶点的超声靶向微泡破坏技术在动脉粥样斑块中的作用开辟了新天地。同时为增加斑块稳定性，降低斑块脱落、发生心血管意外提供了诊断和治疗的新思路。依托本项目，项目负责人获省级重点项目1项、医学领军人才、名医专项的资助；项目组成员获省级资助1项。共培养了研究生8人（博士5人）；医学后备人才2人；发表论文17篇（SCI3篇）；获省科学技术进步三等奖1项，省卫生科技成果二等奖1项，国家发明专利1项，已按计划任务书完成内容。