Treg在全氟辛烷磺酸（PFOS）免疫毒性效应中调控Th应答及其信号转导途径的机理研究

作为一种新型持久性有机污染物，全氟辛烷磺酸（Perfluorooctane sulfonate,PFOS）在生态系统中已得到广泛的传播，且人类机体内PFOS负荷呈逐年增高趋势。国内外研究学者发现PFOS对神经内分泌系统、免疫系统、生殖系统等均具有毒性作用，表明PFOS是一种全身性多脏器的化学毒性物质。在前期研究中，申请人首次发现PFOS对免疫系统的毒性效应主要体现在Th1与Th2免疫应答的紊乱和失调，并发现调节性T细胞（Treg）的异常活化和增殖可能是导致PFOS暴露Th免疫应答紊乱的关键因素，但其机制仍不清楚。本研究拟通过Treg删除小鼠模型和对照模型，动态观察Treg在PFOS免疫毒性效应中调控Th1/Th2应答的时效特征及其效应机制；并通过体内外实验，阐明PFOS对Treg信号转导通路作用的具体环节及其细胞生物学改变，可为人们深入了解PFOS的毒性危害及其毒作用机理提供新的理论依据。

作为一种新型持久性有机污染物，全氟辛烷磺酸（PFOS）在生态系统中已得到广泛的传播，且人类机体内PFOS 负荷呈逐年增高趋势。国内外研究学者发现PFOS 对神经内分泌系统、免疫系统、生殖系统等均具有毒性作用，表明PFOS 是一种全身性多脏器的化学毒性物质。在前期研究中，申请人首次发现PFOS 对免疫系统的毒性效应主要体现在Th1 与Th2 免疫应答的紊乱和失调，并发现调节性T 细胞（Treg）的异常活化和增殖可能是导致PFOS 暴露Th 免疫应答紊乱的关键因素，但其机制仍不清楚。本研究通过Treg 删除小鼠模型和对照模型，动态观察Treg 在PFOS 免疫毒性效应中调控Th1/Th2 应答的时效特征及其效应机制；并通过体内实验，阐明PFOS 对Treg 信号转导通路作用的具体环节及其细胞生物学改变。具体结果如下：当C57BL/6小鼠血清中PFOS暴露负荷达到职业暴露人群的上限时（7.43±1.96mg/L），可以显著的增高Treg细胞的含量，并上调Foxp3+ mRNA和蛋白表达；诱导机体Th1/Th2免疫应答紊乱并向Th2型极化；通过DCs实验研究，发现随着PFOS染毒剂量的增高，髓样DC（CD11c+CD11b+）呈显著的下降趋势，而浆细胞样DC（CD11c+CD45R/B220+）数量变化并不明显，且PFOS暴露可显著的抑制DC表面分子MHC-II的蛋白表达，同时进一步通过Treg删除小鼠模型动态观察PFOS暴露对DCs的影响效应，表明DCs在PFOS调控Treg细胞及免疫应答紊乱的过程中起到了一定的调控作用；这种调控作用可能是通过p-38信号转导通路实现的。孕期PFOS暴露模型显示，PFOS暴露诱导机体免疫发育毒性效应中Th1/Th2免疫应答失衡的原因，并不是仅仅取决于Treg细胞，其他因素如激素等也参与了机体免疫调控过程，表明PFOS免疫毒性通路的多样性，这为下一步PFOS的免疫毒理学研究更加明确了方向。虽然目前PFOS作为一种新型持久性有机污染物列入了《斯德哥尔摩公约》黑名单，并且欧美国家已经禁止该产品的生产和使用，但作为发展中国家的中国，仍然是世界上PFOS的最大生产国和使用过；并且我国居民机体PFOS负荷呈逐年增高趋势，因此，通过对PFOS的毒理学研究可为人们深入的认识其危害并保护人群健康提供重要的科学依据。