PRRX1在甲状腺未分化癌侵袭转移中的作用机制研究

The invasion and metastasis of anaplastic thyroid cancer (ATC) is associated with epithelial-to-mesenchymal transition and cancer stem cells. However, its mechanism is unclear. The previous study of applicant on tissue microarray of 60 ATCs shows that PRRX1 is highly specific expression in ATC, While no expression or lower expression in normal thyroids, papillary thyroid carcinomas and follicular thyroid carcinomas. Further study indicate that PRRX1 induce invasion and metastasis of ATC through Caveolin-1, a tumor metastasis suppressor gene. Therefore, the applicant proposed that PRRX1 plays a critical role on ATC invasion and metastasis. We prepare to study: (1) the role of PRRX1 in ATC invasion and metastasis in vitro and in vivo; (2) to explore the possible molecular mechanism of PRRX1 in ATC invasion and metastasis through Caveolin-1. This study may contribute to reveal molecular mechanism of ATC and to lay a foundation to explore the molecular therapeutic targets for ATC.

甲状腺未分化癌（ATC）的侵袭转移与上皮间质转化和肿瘤干细胞转化有关，但其机制尚不明确。在前期研究中，申请人构建了含60例ATC的组织芯片，发现转录因子——配对相关同源框蛋白1（PRRX1）在ATC组织中特异性高表达，而在正常组织、甲状腺乳头状癌和滤泡癌中无表达或低表达；进一步研究提示PRRX1与肿瘤转移抑制基因 Caveolin-1的表达具有明显相关性。故申请人推测PRRX1可能通过肿瘤转移抑制基因 Caveolin-1诱导ATC细胞侵袭和转移。本项目拟利用体外细胞和动物模型进行研究：（1）明确PRRX1 在ATC侵袭转移中的作用；（2）探索阐明PRRX1通过Caveolin-1 促进ATC侵袭转移的可能分子机制。本研究对揭示ATC侵袭转移的机制具有重要意义，将为后期探索ATC的分子治疗靶点奠定基础。

探索甲状腺未分化癌（ATC）中上皮间质转化和肿瘤干细胞的关键分子，明确侵袭转移的分子机制，是建立分子靶向治疗的新策略。本项目旨在明确转录因子PRRX1在ATC侵袭转移中的作用，初步阐明PRRX1促进ATC侵袭转移的可能分子机制。本项目从三个方面进行了研究：（1）上调PRRX1后ATC细胞的迁移和侵袭能力增强，敲低 PRRX1后ATC细胞的迁移和侵袭能力降低。（2）通过甲状腺原位移植瘤模型，上调PRRX1促进肿瘤的生长和侵袭，敲低PRRX1减缓肿瘤的生长和侵袭；通过肺转移瘤模型，上调PRRX1促进肿瘤转移，敲低PRRX1降低肿瘤的转移能力。（3）PRRX1促进ATC侵袭转移的效应直接作用于Caveolin-1的启动子区域。下调PRRX1下调Caveolin-1促进ATC细胞迁移和侵袭能力。过表达PRRX1促进MDK、CTTN、LUM、HOMX1表达。敲低PRRX1敲低Caveolin-1可增加Rac、Cdc42的活性。本研究对揭示ATC侵袭转移的机制具有重要意义，将为后期探索ATC的分子治疗靶点奠定基础。