网络结构驱动的贝叶斯多水平稀疏线性混合模型在全基因组关联研究中的应用

Genome-wide association studies (GWAS) have made initial achievements in genetic studies of human complex traits, while the results are far from the expectation. Significant SNPs identified by GWAS only explain a small proportion of heritability, and further mining of the current GWAS data is one of the major research feild in the post GWAS era. The present project proposed a novel synthetic GWAS strategy integrating gene network, Bayesian variable selection method and linear mixed model from the perspective of experimental design and statistical analysis. Bayesian network and statisical inference method between two genes will be first applied to extract the latent factors of each gene region to determine the gene network. Then, under the Bayesian framework, Bayesian hierarchical sparse linear mixed model will be constructed to make full use of the whole gene and gene network information, in which SNPs and genes will be selected simultaneously using MCMC algorithm. This project aims to construct a gene network-driven Bayesian hierarchical sparse model system, which provides effective methods and ideas for fully exploiting GWAS data.

全基因组关联研究（GWAS）在人类复杂性状遗传研究中已取得初步成绩，但其成果与预期结果差距甚远，研究得到具有统计显著性的SNP位点仅能解释疾病的一部分遗传度，如何对已有的GWAS数据进行深度挖掘是后GWAS时代疾病遗传机制的主要研究方向之一。本项目从统计分析角度出发，提出一种集合基因网络、贝叶斯变量选择技术、线性混合模型的新型“合成式”GWAS统计分析策略。首先以基因组区域为单位，采用贝叶斯网络及两基因间统计推断方法提取各区域的综合因子确定基因网络，进而在贝叶斯统计框架下，构建贝叶斯多水平稀疏模型充分利用整体基因及基因网络信息，整合基因的固定效应和混合效应，借助MCMC算法实现对SNP和基因区域的双重选择。旨在构建基因网络结构驱动的贝叶斯多水平稀疏线性混合模型统计方法体系，为充分挖掘GWAS数据信息提供有效的新方法和新思路，提高GWAS的科学性和实用性。

本研究在贝叶斯统计的框架下，基于全基因组关联分析（genome-wide association study, GWAS）数据，提出一种集合基因网络、贝叶斯变量选择技术、线性混合模型的新型统计分析策略，该策略在对致病位点进行筛选时，综合考虑了多基因的遗传网络关系，提高了对致病位点的识别能力。主要完成了以下工作：1）综合已知生物学证据以及算法模型构建基因网络，通过查询生物学数据库，构建全局综合先验信息集，结合算法构建基因网络，进一步通过统计模拟对网络构建方法进行评价。2）基于贝叶斯变量选择方法和网络学习算法，引入基因和SNP两个层面的指示变量，在基因层面对网络结构进行学习，从而将基因网络信息引入贝叶斯多水平模型中建立贝叶斯稀疏线性模型。3）针对GWAS中常见的群体结构问题，本研究在贝叶斯稀疏模型中引入随机效应，从而将两两个体之间的亲缘关系整合到模型中，最终构建了包含网络结构的贝叶斯稀疏线性混合模型。