非编码RNA-蛋白质功能网络在急性肺损伤发生发展中的调控机理研究和防护药物研发

Acute Lung Injury(ALI)and Acute Respiratory Distress Syndrome(ARDS)can be induced by RNA virus,bacteria and MicroNanoMaterials,the mortality was estimated about 40-70% due to dificent clinical treatment means while its damage to the society is severe,but the mechanism is still obsucre up to now.Based on our experience on the elucidation of pathogenesis and clinic drug development,we want to proposed integration of the superior resources of ALI resources which including several ALI model, establish the ALI transcriptonics and proteomics platform.Then using deep-sequenging and also proteome profiling technique to evaluate the changement of whole small RNA, Long non-coding RNA and protein on cell,animal and pateint level.Furthermore,combined with bioinformatics analysis to draw specific ncRNA-protein network map of ALI,elucidate the regulation mechanisms of the network involving in ALI,and find out the crucial signaling trasduction pathway,key regulatory molecule also.Finally, using the establised pulmonary function testing platform to verify the crucial pathways and key regulatory sites ,obtain the new candidate protective durg for ALI preliminarlly. This project can achieve translational medical research,and provide support for current treatment in the filed of ALI and ARDS.

病毒、细菌和微纳米材料均可导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合症，由于临床治疗手段匮乏，其病死率高达40-70%，对社会危害巨大，但其致病机理还未能彻底解析。.基于本课题组在急性肺损伤致病机理和药物研发的经验和基础上，拟通过本项目整合肺损伤研究优势资源，建立急性肺损伤组学研究平台,利用包括高致病性禽流感病毒在内的多种急性肺损伤模型，通过对细胞、动物模型和病人样本进行小RNA组、全转录组深度测序和蛋白质全谱分析，比较小RNA、LncRNA和蛋白分子的变化，并结合生物信息学分析绘制急性肺损伤特异ncRNA-蛋白网络图谱，明确ncRNA-蛋白网络的具体调控机理，发现关键性的调控通路和调节因子。并进一步利用已建立的肺功能检测平台对相应通路和关键调节位点进行验证，初步筛选得到有效的急性肺损伤保护药物，实现从实验室到临床的转化医学研究，为改善急性肺损伤的临床治疗现状提供支持。

本项目依照任务要求，建立了急性肺损伤研究的涵盖细胞、动物到病人的完整RNA组学和蛋白质组学平台，发现急性肺损伤特异的ncRNA和蛋白质分子，通过绘制ncRNA-蛋白质功能网络图谱并解析其在急性肺损伤发生发展过程中的调控机理，找出数条关键性的作用通路，为急性肺损伤的药物研发提供新的潜在靶点。主要研究成果包括：.1. 阐明肾素血管紧张素系统（RAAS）在肺损伤中的作用机制，找到循环系统与呼吸系统在分子水平交叉点，发现临床降压药氯沙坦可用于肺损伤治疗。系统地研究发现了禽流感H5N1病毒、H7N9病毒以及微纳米材料都是通过引发肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）通路中的血管紧张素转化酶2降低、血管紧张素II (AngII) 升高，通过AngII受体引发ARDS。研究显示作用于RAAS通路中维持血压稳定和治疗肾衰的老药ARB药物氯沙坦可有效减缓该疾病，降低死亡率；.2. 发现了急性肺损伤与代谢、免疫等系统交叉的共性分子机制，提出临床使用的多种老药在急性肺损伤上的新用途。研究发现,自噬抑制剂临床抗疟疾老药氯喹可大幅降低禽流感H5N1病毒导致的小鼠死亡率，缓解肺损伤症状。除此之外，本项目还系统地开展了细胞因子风暴与H7N9禽流感病人预后相关性研究，发现MIF, SCF, MCP-1, HGF, SCGF-β与H7N9导致的急性肺损伤高度正相关，其中MIF, SCF, MCP-1, HGF, SCGF-β可作为独立转归预测因子；发现CXCL-10/IP-10等已在美国临床II期治疗风湿病的单克隆抗体可有效缓解H1N1甲型流感病毒导致的急性肺损伤症状。.3. 发现非编码RNA在急性肺损伤中的分子调控机理，miRNA抑制物可有效缓解急性肺损伤症状。利用RNA-seq高通量测序及生物信息分析，发现miRNA miR-200c-3p调控禽流感H5N1导致急性肺损伤的分子机理，miRNA抑制物可有效缓解病毒导致的急性肺损伤症状。