NHEJ修复基因胚系突变对汉族人遗传性乳腺癌发病的影响

乳腺癌严重危害女性健康。遗传易感因素对乳腺癌发病十分重要。BRCA1/2等高外显率易感基因的突变只能解释10％左右的汉族遗传性乳腺癌发病，因此筛选并鉴定新的低外显率易感基因有重要意义。本研究将在BRCA1/2突变阴性的400例有遗传倾向的乳腺癌患者中，选择DNA非同源末端连接修复通路（NHEJ）的相关基因作为研究对象，运用高通量的突变检测平台，了解汉族人群中NHEJ相关基因特异性的突变位点，以及可能存在的"突变热点及区域"甚至是"始祖突变"。对发现的潜在致病性突变位点，在1000例散发性乳腺癌和1000例非癌对照人群中进行发生频率的比较，并联合家系共分离分析，肿瘤标本验证及功能学研究等手段来揭示突变位点和乳腺癌发生易感性之间的关系。通过关联分析，并从DNA双链断裂损伤的不同修复通路来鉴定新的遗传性乳腺癌低外显率基因，完善针对汉族遗传性乳腺癌发病高危人群的遗传咨询和易感基因突变检测策略。

乳腺癌中国妇女的健康的主要威胁。汉族遗传性乳腺癌人群中BRCA1/2基因突变阴性的比例明显高于国外其他种族，因此本研究继续探讨了BRCA1/2突变阴性的遗传性乳腺癌的发病原因。.在课题实施过程中，我们选择NHEJ修复通路的多个基因 (Ku70/80,XRCC4) 作为候选的研究对象，通过关联分析的方式，利用高通量的基因突变检测平台（PCR-DHPLC）进行大样本的突变筛查分析以及基于SNP多态的病例-对照研究，鉴定新的遗传性乳腺癌低外显率易感基因。同时针对潜在的风险位点，进行深入的功能学致病机制的研究。.通过研究，我们充分评估了NHEJ修复通路基因遗传变异对于遗传性乳腺癌发病的贡献，获得了Ku70/80 突变的流行数据，并针对XRCC4的一个风险位点rs3734091-TT基因型编码的纯合XRCC4A247S 造成部分XRCC4蛋白核定位异常和XRCC4A247S削弱细胞DNA损伤修复能力，以及XRCC4wild-type能够逆转Hs578T细胞的放疗敏感性和XRCC4A247S造成细胞基因组不稳定，从而增加恶性肿瘤的易感性等详细的致癌机制进行了论证。.我们将把本研究中鉴定的新的低外显易感基因纳入汉族人群遗传性乳腺癌易感基因谱，并结合课题组前期的研究结果，完善了针对汉族遗传性乳腺癌发病高危人群的遗传咨询策略，建立较为成熟的并适合中国国情的遗传性乳腺癌易感基因突变检测模式，为乳腺癌的早期诊断和预防提供重要帮助。.