卵巢癌细胞分泌vitronectin并诱导肿瘤相关性巨噬细胞分化及其机制研究

我们的前期研究表明卵巢癌可诱导树突状细胞向巨噬细胞分化，从而提示了卵巢癌可在抑制细胞免疫的同时增强肿瘤微环境中的炎性反应，后者已成为肿瘤的另一特征性标志，可促进肿瘤发生发展，是近年来的研究热点。同时，我们进行卵巢癌蛋白组学研究，发现细胞外基质蛋白vitronectin是卵巢癌组织中显著上调的分子之一，迄今尚未见vitronectin对巨噬细胞分化调节作用的研究报道。本课题拟以卵巢上皮性癌为模型，以卵巢癌细胞及其培养上清和卵巢癌患者腹水模拟卵巢癌微环境，首先研究卵巢癌细胞分泌细胞基质外蛋白vitronectin，并可诱导肿瘤相关性巨噬细胞分化；在此基础上，通过抗体阻断、基因操作等技术进一步研究vitronectin通过其受体整合素β3和Toll样受体及下游蛋白调控肿瘤相关性巨噬细胞分化。旨在从肿瘤微环境中炎性反应这一全新的视角，揭示卵巢癌免疫逃逸机制，为卵巢癌生物治疗提供新的靶点。

本课题研究了vitronectin在卵巢癌组织及卵巢癌细胞中的表达情况，实验结果提示卵巢癌组织中高表达，而在卵巢癌细胞中几乎不表达，提示vitronectin可能是由卵巢癌间质细胞分泌而非卵巢癌细胞分泌；我们也研究了vitronectin对于肿瘤相关性巨噬细胞分化的调控作用，实验结果提示vitronectin可以促进卵巢癌细胞上清诱导肿瘤相关性巨噬细胞的分化，但是由于卵巢癌细胞几乎不表达vitronectin，我们无法按原计划进行实验，结合我们的前期研究及国内外文献，卵巢癌细胞高表达IL-10和LIF，其中IL-10可影响巨噬细胞分化，而LIF可影响DC前体细胞的影响，故我们研究了IL-10和LIF对外周巨噬细胞分化的影响，实验结果提示IL-10参与调控卵巢癌细胞诱导肿瘤相关性巨噬细胞的分化。我们的研究进一步明确了vitronectin在卵巢癌中的表达情况，首次研究细胞外基质蛋白vitronectin对于外周肿瘤相关性巨噬细胞分化的影响，为研究vitronectin在卵巢肿瘤免疫中的作用提供了理论依据，明确了细胞因子LI-10及LIF对于调控肿瘤相关性巨噬细胞分化的影响，为卵巢癌肿瘤免疫逃逸提供新的理论依据，为卵巢肿瘤免疫治疗提供新的治疗靶点，上述研究结果在国际上处于领先水平。