抗胸腺细胞球蛋白对异基因造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎的影响及作用机制

Bronchiolitis obliterans (BO) is considered as one of the most severe non-infective pulmonary complications after allogenetic hematopoietic stem cell transplantation (Allo-HSCT). One of the most important mechanism contributing to BO is probably an alloreactive immune process in which the donor T-lymphocytes target the epithelial cells of the bronchioles. Antithymocyte globulin (ATG) could significantly decrease the incidence of BO.T cell subsets, particularly the ratio of Th17/Treg cells might play important roles in the immune-mediated lung injury after allo-HSCT. Several studies also observed that ATG could regulate the balance of Th17/Treg cells after allo-HSCT. Therefore, the aims of this study were to build the BO mice model to investigate the roles of T cells subsets, particularly the balance of Th17/Treg cells on the deveolpment of BO and to demonstrate that ATG adminstration in the BO mice model after allo-HSCT could expand Treg cells and reduce the development of Th17 cells, therefore preventing the development of BO.

移植后闭塞性细支气管炎（BO）是异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后最常见的晚期非感染性肺部并发症，治疗效果差，严重影响患者生存质量。异常活化的供者T淋巴细胞对受者支气管上皮细胞的免疫攻击被认为是Allo-HSCT后BO最重要发病机制之一。临床上发现抗胸腺细胞球蛋白（ATG）可明显降低Allo-HSCT后BO的风险。同时也有研究发现，T细胞亚群，尤其是Th17/Treg细胞的平衡与Allo-HSCT后免疫性肺损伤的发生相关，而ATG可以调节Allo-HSCT后Th17/Treg细胞的平衡。因此，本研究旨在通过建立Allo-HSCT后BO的小鼠动物模型，证实T细胞亚群，尤其是Th17/Treg细胞平衡在BO发病中的作用；并通过动物实验证实，预处理过程中体内应用ATG可通过调节T细胞亚群，尤其是Th17/Treg细胞平衡（上调Treg，下调Th17），降低BO的发生率。

造血干细胞移植是血液恶性疾病的有效治疗方法。供者来源匮乏是限制HSCT 发展的世界性难题。北京大学人民医院应用粒细胞集落刺激因子和抗胸腺球蛋白抗体诱导免疫耐受，成功跨越了HLA屏障、建立了国际原创的非体外去除T细胞的单倍型相合造血干细胞移植体系，治疗急性白血病和重型再生障碍性贫血与同胞全合移植获得了一致的长期疗效，形成原创的单倍型相合移植体系，被国际同行广泛称为“北京方案”。但异基因造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎（BO）严重影响患者生活质量及远期生存，是移植失败的主要原因之一，筛选BO高危因素进而分层防治，是进一步降低BO的关键。本课题通过对移植后T细胞亚群、移植后细胞因子水平及免疫重建等多种生物学标记进行检测，发现了Th17 细胞、Treg 细胞与移植后BO发生密切相关，初步实现了BO的早期预警预测；推动了移植后BO发病机制的研究，提高了移植患者的生存质量。该结果有助于探讨针对移植后BO的早期特异性细胞亚群的靶向干预方法，通过抑制或促进特异性细胞亚群的重建，促进以BO为代表的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的“早期预警-早期干预”新治疗方法的建立，有望进一步改善造血干细胞移植患者预后，节省患者在控制cGVHD的医疗消费，优化并完善白血病等血液系统疾病的治疗体系