Kindlin-2缺失破坏心肌Z盘结构的作用及机制研究

The structure integrity of Z-disc is crucial forcardiac function. It is known that Wnt and Notch signaling and transcriptional factor GATA4 play key roles during the myocardial injury and repair.Kindlin-2 is a new integrin interacting protein. In our previous work, we found that structure of myocardial Z-Disc was disrupted in Kindlin-2 depleted cardiomyocytes and Kindlin-2 siRNA-treated mice. More importantly, we found that Kindlin-2 knockdown induced cardiac myocyte hypertrophy and cardiac dysfunction. Also we observed that Kindlin-2 occupies at the promoter of GATA4. In this project, we will utilize cardiac specific Kindlin-2 knockout mice to identify the role of Kindlin-2 in maintaining cardiac structure and function. Moreover, the regulation of Kindlin-2 on GATA4 will be explored. On one hand, Kindlin-2 directly binds to GATA4 to regulate myocardial injury and repair. On the other hand, Kindlin-2 can influence GATA4 by activating Wnt or Notch signaling pathway.This study will provide a mechanistic insight into pathogenesis of myocardial hypertrophy.

Z盘结构的完整性对心肌收缩功能的维持至关重要。Wnt和Notch信号通路以及GATA4在心肌损伤和修复过程中起着关键作用。Kindlin-2是新发现的整合素相互作用蛋白。我们前期发现，在Kindlin-2敲低的原代心肌细胞以及经小鼠尾静脉注射Kindlin-2 siRNA后，心肌细胞Z盘数量减少，结构破坏。更重要的是，小鼠心肌细胞肥大，心脏重量增加，心脏收缩功能降低，同时我们发现Kindlin-2可以结合到转录因子GATA4 的启动子区。本申请中，我们将利用心脏特异性Kindlin-2敲除小鼠，明确Kindlin-2在维持小鼠心脏正常结构和功能方面的重要作用。在机制上，通过探讨Kindlin-2对GATA4的调控，明确Kindlin-2通过直接结合GATA4或者间接通过激活Wnt和Notch信号调控GATA4，参与心肌的损伤和修复过程。本研究将为心肌病的发病机制提供新的思路。

Kindlin-2，作为一种整合素相互作用蛋白，对于心脏结构和功能的调控起着很重要的作用。敲低Kindlin-2 的表达会导致心肌肥厚甚至进行性心衰。然而，对于Kindlin-2是如何调控心肌肥厚的机制并不是十分清楚。我们发现Kindlin-2的缺失会进一步加重异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚。有研究表明，心肌肥厚时，心肌会高表达胚胎发育相关的转录因子。其中GATA4转基因家族与心肌肥厚密切相关。我们发现，Kindlin-2与GATA4 启动字区的E box结合，异丙肾上腺素能够诱导其结合增强并促进GATA4的转录表达。Kindlin-2的缺失不仅激活GATA4的转录表达，而且进一步增强由于异丙肾上腺素对GATA4激活作用。过表达Kindlin-2虽然不直接激活GATA4的表达，但是，可以抑制由于异丙肾上腺素诱导GATA4激活。 总之，我们发现Kindlin-2可以通过调控转录因子GATA4的表达而调控心肌肥厚。我们的研究为揭示Kindlin-2如何调控心肌肥厚的机制提供新思路。