PDCD4在原发性卵巢功能不全颗粒细胞凋亡中的作用及机制研究

With the incidence of primary ovarian insufficiency (POI) is increasingly higher, it has become an important diseases, which harmful to physical and mental health of fertility women. Its pathogenesis has not yet fully elucidated. Multiple studies indicated that it play an important role for the apoptosis of ovarian granulosa cells on POI. PDCD4 is an important research focus in the field of apoptotic genes in recent years. Our previous study showed that this gene could significantly promote apoptosis of ovarian granulosa cells. However, it is unclear that PDCD4 expression and its effect on ovarian granulosa cell apoptosis of POI. The aim of this study was to investigate the abnormal expression of PDCD4 in POI patients, and to explore the relationship between loss of PDCD4 expression and POI using molecular biology, pathology and gene knockout methods through establishing an animal model induced by cyclophosphamide. To study molecular mechanism of PDCD4 on follicular development, we will furtherly isolate and culture rat ovarian granulosa cells in vitro and observe change of ovaries structure after loss of PDCD4 expression. These would provide a new way for pathogenesis research of POI.

原发性卵巢功能不全（POI）发病率日益增高，已经成为严重危害育龄期妇女身心健康的重要疾病，其发病机制尚未完全阐明。大量研究表明颗粒细胞凋亡在原发性卵巢功能不全中扮演着重要的角色，PDCD4是近年来凋亡基因领域中重要研究热点，我们前期研究发现该基因能够显著促进卵巢颗粒细胞的凋亡，但是在POI中PDCD4表达特点及其对卵巢颗粒细胞凋亡的影响作用机制目前还不清楚。本项目拟研究PDCD4在POI患者中的异常表达特点；并通过环磷酰胺诱导建立与人类POI临床特征相似的动物模型，综合利用分子生物学、病理学、基因敲除等技术探讨PDCD4表达缺失对POI的影响，观察PDCD4表达缺失后POI卵巢结构的变化；通过体外分离培养大鼠卵巢颗粒细胞在细胞生物学、组织学和整体功能水平探讨PDCD4对卵泡发育的影响及其相关分子机制，为POI致病机制研究提供新的思路。

原发性卵巢功能不全（Primary Ovarian Insufficiency ，POI）是指女性40岁之前出现高促性腺激素性闭经、卵巢功能衰竭、雌激素缺乏并伴有潮热、多汗、情绪改变等围绝经期症状，累及约200万中国育龄期女性且其发病率有明显上升趋势，是最常见的生殖内分泌疾病之一，但POI的临床治疗指施比较局限，因此，通过POI病因学研究，预测卵巢功能下降趋势，实现POI的早期诊断对于POI的防治尤其是生育力保存具有重要指导意义。PDCD4（programmed cell death 4）是近年来凋亡基因领域中的研究热点，在胚胎发育过程中发挥着重要的作用。通过比较PDCD4在POI妇女以及对照人群中的表达状态，我们发现PDCD4在POI患者中出现异常表达；通过分析PDCD4表达与POI妇女雌激素以及FSH、LH和雄激素参数的相关性，发现PDCD4表达与POI妇女生殖内分泌代谢紊乱存在相关性；我们建立了与人类POI临床特征相似的小鼠模型；通过体内动物实验综合利用分子生物学、细胞生物学、病理学、基因敲除等技术探讨PDCD4在POI发病中的作用，观察PDCD4基因缺失对POI卵巢结构和功能的影响变化；体外分离培养小鼠卵巢颗粒细胞进一步在分子生物学、组织学和整体功能水平深入探讨PDCD4对POI颗粒细胞凋亡的分子机制。我们首先发现凋亡基因PDCD4异常表达对于POI发生发展过程中的重要作用，并首次阐明PDCD4对于POI卵巢颗粒细胞凋亡的作用信号通路，为探索通过抑制PDCD4表达改善和治疗POI妇女卵泡发育障碍和成熟奠定了基础。