基于纳米孔的DNA测序的三维有限元模拟

Dramatic improvements in the cost and speed of DNA sequencing are having a profound effect on genome research. Nanopore DNA sequencing has been touted as one of the third generation sequencing technologies. Due to its high efficiency and low cost, nanopore DNA sequencing is taking the central stage in sequencing competition. However, because there are still a lot of weakness in its sensitivity and controllability, so further computational simulation is very urgent and necessary. This project aims to develop stabilized finite element algorithms, and explore different computational models and strategies, e.g., adopting the overall Newton iteration for solving PNP(Poisson-Nernst-Plack) coupling equations and developing stabilized finite element methods to increase the robustness of the numerical solver, employing SMPNP model to include ion sizes and other important effects, to finally achieve stable, efficient, and accurate simulation approach for new generation nanopore DNA sequencing and provide a fast and effective method for this simulation field. And three most commonly used biological nanopres: alpha-hemolysin, MspA and phi29, are simulated to seeking the conditions and factors for improving the sensitivity of DNA sequencing, such as ion concentration, voltage and temperature, thus providing more theoretical guidance for DNA sequencing experiments and reducing the cost and time of experiments.

基因测序的成本降低和速度加快将对基因组的研究产生深远的影响。基于纳米孔的基因测序技术由于其巨大的潜力和优势，使其有望成为高效廉价的新一代基因测序技术。但由于其灵敏度和可控性等方面还存在许多不足，进一步的计算模拟研究是十分迫切和必要的。本项目旨在发展稳定的有限元方法，并寻求不同计算的模型和策略，如采用PNP耦合方程组的整体Newton迭代求解和稳定化有限元策略来增加数值解法器的鲁棒性，以及采用PNP的修正模型来引入离子尺寸等重要效应，最终实现高效稳定和准确地模拟基于纳米孔的新一代基因测序技术，为该理论计算模拟领域提供一种快速有效的研究方法。并对目前国际上最常使用的三种生物纳米孔道：a-hemolysin，MspA，phi29进行数值模拟，寻找有利于提高测序灵敏度的条件和因素，如离子的浓度、电压、温度等，从而为基因测序的实验研究提供更多的理论指导，减少实验的成本和时间。

基于纳米孔的新一代基因测序技术发展迅速，其巨大的潜力和优势引起了国内外众多科学家的极大兴趣和广泛研究。但测序的精度以及纳米材料的进一步改造等方面仍存在着不少挑战。 因此，基于纳米孔的新一代基因测序技术的成熟与发展仍然需要大量的理论计算模拟和实验研究。.我们利用PNP及其修正模型对基于纳米孔测序的电扩散过程进行了大量数值模拟。首先，为了更好地模拟该电扩散过程，我们对数值解法器，网格，以及物理模型进行了改进。其次，研究了离子的浓度、孔道的大小、电压大小以及温度等可能影响测序精度的可控因素。最后，我们在多个体系上进行了验证，例如DNA，RNA以及各种纳米孔道。.主要得到了三个重要结果：1、纳米孔的膜厚度会影响测序的灵敏度，随着膜的厚度增加，电流变化的幅度将减小，从而影响测序的灵敏度；2、孔道的直径同样会影响测序过程，随着孔道直径增加，电流变化的幅度同样会减弱；3、圆锥形纳米孔比圆柱形纳米孔具有更好的测序灵敏度。我们通过模拟得到的这三个结果，已经得到了实验上的认证。.主要的科学意义在于：通过寻找可变化因素与测序精度之间的关系, 对基于纳米孔的第三代基因测序技术给出了理论指导，减少了实验研究的成本和时间。同时，也为研究纳米孔测序提供了一套高效的理论模拟工具和方法。