不完全信息代谢网络广义和混杂系统建模及优化控制

Metabolic systems can be described by complex networks comprising the chemical reactions of metabolism as well as the regulatory interactions that guide these reactions. It is often the case that the information of metabolic systems cannot be completely known. In this project, we will study a class of metabolic systems in the following three aspects. Firstly, in consideration of the incomplete information and the lack of experimental data, we will use various simplified kinetic modeling frameworks, such as structural kinetic modelling and metabolic control analysis, to construct the generalized kinetic models of the metabolic systems. On this basis, the dynamics of the systems will be analyzed and predicted, and the key metabolites and reactions will be determined. Secondly, in the context of incomplete knowledge of the metabolic mechanisms, we will use both empirical and theoretical modelling techniques to develop a set of hybrid systems for various candidate metabolic systems. Taking the biological robustness as performance index, we will formulate and solve mixed variable identification problems constrained by the set of hybrid systems. Thirdly, by applying the theory of discontinuous systems, nonsmooth optimization, variational principles and consistent approximation, we will study the metric of hybrid-state space, well-posedness and numerical optimal control of hybrid systems. This project is part of a newly emerged cross discipline of mathematical biology, control theory, biological chemistry, systems science, engineering and computer science. The study of this project can provide powerful theoretical methods and computational tools for analyzing metabolic systems with incomplete information, and offer reference of gene engineering and biochemical process control. It can also enrich the study of generalized and hybrid modelling and their optimization.

生物代谢系统是由代谢物和代谢反应所构成复杂网络，其信息往往不能完全获悉。本项目拟从以下三方面对一类代谢系统进行研究：第一，针对代谢网络信息不完全和缺少代谢物观测数据等问题，利用结构动力学建模和代谢控制分析等方法，构建广义动力学模型，对系统进行定性分析和预测，并确定关键代谢物和代谢反应；第二，针对关键代谢路径机理不清问题，综合运用经验和机理建模方法，依生物鲁棒性建立并求解一簇非线性混杂动力系统约束的混合优化参量辨识问题；第三，利用不连续微分方程理论、非光滑优化、变分原理和一致逼近理论等数学工具，研究混杂状态空间度量、混杂系统适定性及最优控制等问题。本项目涉及生物数学、控制论、生物化工、系统科学、工程学和计算机科学等领域，是多学科交叉的新兴学科分支。该项研究可为不完全信息的代谢系统研究提供有力的分析和计算方法，为基因工程改造和生化过程控制提供参考，并可丰富广义和混杂系统建模和优化的研究。

数学方法和计算软件是生化系统研究的重要工具，特别是在生物代谢水平的研究中，实验技术的限制以及生物代谢系统的复杂性，使得代谢系统往往不能完全地被认知。而数学工具可以作为一种辅助方法，通过对复杂代谢系统的分析，能够提供有用的信息，有助于对系统的了解。代谢系统建模是运用数学方法研究生物系统的基础。本项目以生物代谢系统的建模方法和优化控制为研究对象，自项目开展以来，考虑并解决了如下三个问题：第一，针对信息不完全的克雷伯氏菌中甘油代谢还原途径，建立了结构动力学模型，分析了基因调控过量表达关键酶对代谢系统的稳定性的影响，该项工作为菌种改造效果提供了一种预测分析方法；第二，运用混杂系统建模刻画了具有信息不完全的代谢系统的动力学行为，并在缺乏足够实验数据的情况下，从生物系统的鲁棒性出发，给出了一种鲁棒性定量定义，作为系统辨识的性能指标，研究了该指标的性质，并给出了逼近计算方法，该项工作弥补了项目组以往关于生物鲁棒性定义的不适定问题，搭建了一种生物鲁棒性严格化定义和项目组以往近似定义的关系，使得项目组在生物鲁棒性的理论工作更加完善；第三，基于混杂系统最优控制理论与算法，设计了微生物发酵系统最优控制问题的数值算法，并给出了最优控制策略和自动控制方案设计，该项工作从参数灵敏度的角度设计了混杂系统的数值最优控制算法，避免了（倒向）协态方程的数值求解，丰富了混杂系统数值最优控制的应用，同时也为一种典型的微生物发酵批式流加控制系统提供了数值计算方法。