基于仿HDL纳米载体的肿瘤多靶点治疗及其光学成像研究

针对肿瘤微环境中多因素进行同步干预和调控，是肿瘤治疗发展的必然趋势。基于小干扰RNA(siRNA)的基因治疗被认为是攻克癌症最具潜力的手段之一，但其应用受限于siRNAs的高效靶向运输和胞浆内释放。富组氨酸糖蛋白(HRG)可调控巨噬细胞分化和血管正常化从而抑制肿瘤生长和转移，是极具应用潜力的天然抗癌分子。申请人前期研制的仿高密度脂蛋白(HDL)纳米载体，具有良好的生物相容性、超小纳米尺寸和装载物直接胞浆释放等特点。本项目将以仿HDL纳米载体为核心，建立同步运输荧光分子、siRNA、HRG和肿瘤抗原多肽的新方法，研制可同时靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞的多功能纳米颗粒，光学成像在体研究其靶向运输能力和肿瘤治疗效应。将光学成像技术与纳米生物技术和RNA干扰技术相结合，使得活体内同步进行肿瘤的成像监测、联合治疗和疗效评价成为可能,对于促进纳米生物医药的发展具有重要的科学意义和临床应用价值。

本研究针对肿瘤靶向成像与治疗的重大需求，以仿HDL纳米载体为核心，建立同步运输荧光分子、MRI成像分子、肿瘤抗原多肽、和/或肿瘤靶向治疗多肽/细胞毒性多肽的新方法。研究结果表明，建立的多功能纳米颗粒不仅可以高效靶向肿瘤细胞，同时也可被肿瘤相关的免疫细胞（树突细胞和肿瘤相关巨噬细胞）有效摄取，活体内有效地抑制了肿瘤（鼻咽癌和黑色素瘤）的生长。本研究为肿瘤的靶向成像与协同治疗提供了新策略，鉴于多肽-脂质纳米颗粒的生物相容性极好、制作成分简单，抗肿瘤效果优秀，极具临床转化的前景。创新性研究成果主要包括：发展了基于融合多肽R4F-LTVSPWY的脂质纳米颗粒，具有良好的鼻咽癌靶向成像与治疗的功能；发展了基于杂交蜂毒肽的脂质纳米颗粒，有效地隐藏细胞毒性多肽的副作用，活体内明显抑制黑色素瘤的生长；发展了装载抗原多肽-脂质纳米颗粒的树突细胞（DC）疫苗，实现DC疫苗的淋巴结迁移双模式成像与肿瘤免疫治疗研究；系统性地研究了SR-B1介导的直接胞浆药物释放分子机理，为以仿HDL纳米载体为核心的肿瘤靶向治疗提供理论基础。在此基础上，我们进一步扩展仿HDL纳米载体的应用范围和功能，发展特异性靶向M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的纳米颗粒，发展同步装载抗原肽和胆固醇修饰的免疫调节剂CpG-ODN（chol-CpG-ODN）的纳米颗粒，以期达到削弱免疫抑制、活化特异性免疫应答的肿瘤免疫治疗效应。上述研究成果在ACS Nano、Theranostics和Biomaterials等期刊上发表SCI论文10篇，其中IF>10的论文2篇，IF >5的论文3篇。获批授权中国发明专利1项，申请中的专利2项。培养博士研究生3名，博士后2名。指导的博士学位论文《用于鼻咽癌高效靶向诊疗的多肽-脂质纳米探针的研制》（作者：骆海明）被评为2014年湖北省优秀博士学位论文。