碳末端空间立体构象限制的内吗啡肽-1类似物的设计、合成和构效关系研究

内吗啡肽 -1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2, EM-1)是迄今所知对μ阿片受体亲和性和选择性最高的生物活性肽。但是，EM-1镇痛作用持续时间很短及只能脑室注射给药的缺点极大限制了其应用。已有的构效关系研究对EM-1的Tyr1，Pro2和Trp3与受体结合的性质和与活性之间的构效关系有较明确论证。但对Phe4-NH2结构与功能方面的报道还存在一定的矛盾，特别是第三芳香环（即Phe4-NH2的侧链）空间朝向对受体亲和、生理调节的影响存在争议。作为以往工作的继续，本项目拟进一步设计合成一系列碳末端及多位点修饰的类似物，以研究第三芳香环（Phe4）空间朝向的重要性以及Phe4-NH2的性质和其在EM-1活性调节中的作用，以期在构效研究的层面阐明尚存争议的EM-1的碳末端以酰氨结尾的Phe4-NH2的功能。同时为研究及开发基于内吗啡肽-1结构骨架的临床镇痛药物提供理论基础。