PP2A抑制剂协同NK细胞抑制恶性脑膜瘤生长和侵袭的机制研究

Malignant meningioma represent 20% of all meningiomas. While surgery and radiation (RT) are first line therapy, noeffective systemic medical treatment has been identified. It is a reasonable way to identify the therapeutic target by exploring the mechanism of tumorgenesis. Protein phosphatase 2A (PP2A) is a ubiquitous serine/threonine phosphatase that is involved in a broad array of regulatory cellular functions. The effect of PP2A and its inhibitor on tumors have been described, but the mechanisms remain unclear. PP2A protein is highly conserved family of proteins. Inhibition of its activity has become an important part of the research of new drug development and new treatment strategies. In our previous study, LB-100, PP2A inhibitor, decreased activation of STAT3 and expression of its downstream proteins. LB-100 as a radiosensitizing agent was used for treatment of malignant meningioma. And It was showed the PP2A inhibitor LB-100 combined with NK cells inhibit the survival of malignant meningioma cells. However, the mechanism remains unclear. In this study, we observe the expression of PD-L1 and secretion of IFN gamma from NK cells after PP2A upregulation and downregulation in vitro and in vivo. And The study will further explore the mechanism of the PP2A inhibitor combined with NK cells in malignant meningioma. The study not only can further clarify the pathogennesis of malignant meningioma, but can also provide a potential therapeutic target.

恶性脑膜瘤目前缺乏有效的治疗，针对其发病机制进行深入研究是寻找治疗靶点的重要途径。研究表明，PP2A蛋白抑制剂可抑制肿瘤生长，但机制尚不清楚。PP2A蛋白是高度保守的蛋白家族，抑制其活性已经成为肿瘤新药物开发和新治疗策略研究的重要内容。本课题组前期工作中首次利用PP2A抑制剂LB-100减少STAT3活性及其下游因子的表达，抑制了恶性脑膜瘤等肿瘤细胞生长，并增加了肿瘤细胞对放疗的敏感性，同时发现PP2A抑制剂联合NK细胞抑制恶性脑膜瘤细胞生长，但作用机制尚不清楚。本研究将利用体外培养细胞和动物模型，通过PP2A的过表达或沉默，观察其在肿瘤细胞免疫监测点PD-L1表达和NK细胞IFNγ分泌调节中的作用机制，并阐明PP2A抑制剂联合NK细胞抑制恶性脑膜瘤生长侵袭的分子机制。本研究不仅进一步阐明恶性脑膜瘤的发病机制，同时对恶性脑膜瘤的治疗具有重要的理论意义和实用价值。

恶性脑膜瘤目前缺乏有效的治疗，针对其发病机制进行深入研究是寻找治疗靶点的重要途径。研究表明，PP2A蛋白抑制剂可抑制肿瘤生长，但机制尚不清楚。PP2A蛋白是高度保守的蛋白家族，抑制其活性已经成为肿瘤新药物开发和新治疗策略研究的重要内容。本研究对不同级别脑膜瘤进行蛋白质组学分析，结果显示在恶性脑膜瘤和内皮型脑膜瘤之间参与免疫效应和免疫调节过程的蛋白表达存在明显差异。与良性脑膜瘤相比，恶性脑膜瘤组织中受PP2A蛋白调控的STAT1/B7-H3 通路蛋白上调。在不同时间条件下观察不同浓度的PP2A蛋白抑制剂（LB-100）对恶性脑膜瘤细胞的影响，发现随着LB-100处理时间的增加和药物浓度增加，抑制肿瘤细胞增殖的作用增加。同时发现在恶性脑膜瘤细胞中LB-100可以显著激活STAT1通路和促进免疫检查点蛋白B7-H3表达。同时，本研究对不同级别脑膜瘤进行蛋白质组学分析代谢检查点蛋白烟酰胺磷酸核苷转移酶（NAMPT）的表达上调。在本研究中，我们探索了NAMPT及其抑制剂FK866对恶性脑膜瘤的生物学特性影响及治疗意义。体内和体外实验发现NAMPT 抑制剂FK866明显减少了恶性脑膜瘤细胞的增殖和生长，且体外研究进一步证实，FK866通过STAT1通路抑制免疫检查点PD-L1和B7-H3的表达。总之，本研究证实PP2A抑制剂LB100抑制恶性脑膜瘤生长，并可通过激活STAT1通路促进恶性脑膜瘤细胞表面B7-H3的高表达，这表明LB100可能增加B7-H3靶向免疫治疗的敏感性，这为恶性脑膜瘤的免疫治疗提供新的思路。在恶性脑膜瘤中烟酰胺磷酸核苷转移酶（NAMPT）表达上调，且NAMPT抑制剂FK866明显抑制恶性脑膜瘤细胞增殖和生长，并降低免疫检查点（PD-L1和B7-H3）的表达，这为理解恶性脑膜瘤的快速增殖和免疫逃逸提供了新的理论基础，为恶性脑膜瘤患者提供新的治疗策略。