基于调控线粒体功能的靶向SIRT3小分子化合物设计合成，结构优化和治疗帕金森病作用机制研究

Parkinson's disease (PD) is one of the most common neurodegenerative disease, threatening human health seriously, and there are no effective drugs for its clinical use. Recent studies have suggested that mitochondrial injury and dysfunction are the main cause of Parkinson's disease. As a better means of intervention, mitophagy can protect and repair dopaminergic neurons by removing the damaged mitochondria, showing certain curative effect in several PD animal models. In our previous work, we used systems biology methods, clinical samples analyses and molecular pharmacology experiments to discover that acetylation enzyme SIRT3 plays a key role in regulation of mitophagy and PD treatment. After several rounds of screening, we discovered a lead compound SA-007, which has a good anti-PD effect through activating SIRT3 and inducing mitophagy. In this research project, we will synthesize a series of compounds by rational drug design and chemical modification based on structural biology, to study the structure-activity relationship, thus improving its target specificity and the effectiveness on mitophagy induction and PD treatment. Studies on the molecular mechanisms of anti-PD candidate compound can provide foundations for functional study of mitophagy in neurodegenerative diseases and further development of anti-PD drugs with novel treatment strategies.

以帕金森病(PD)为代表的神经退行性疾病严重威胁着人类健康，且目前没有理想的治疗药物。最新研究表明线粒体损伤和功能异常是PD发病的最主要原因，利用线粒体自噬清除受损线粒体，修复多巴胺能神经元是一个较好的干预手段，在PD模式动物中疗效确切。我们初期工作整合系统生物学方法，动物模型和临床样本组学分析，结合分子实验，证实了SIRT3在线粒体自噬和PD治疗中具有核心调控作用，并经过多轮筛选，发展了通过激活SIRT3诱导线粒体自噬并显示良好的抗 PD 效果的先导化合物SA-007。在本研究中，我们拟将前期得到的SA-007进行基于结构生物学的合理药物设计和化学修饰，研究其构效关系，以提高其对靶点的特异性及对线粒体功能修复和治疗PD的有效性。优选后化合物通过靶向SIRT3调控线粒体功能，对PD治疗和分子机制的阐述，可为线粒体自噬在神经退行性疾病中的功能研究和进一步探索全新治疗策略的抗PD药物奠定基础。

以帕金森病(PD)为代表的神经退行性疾病严重威胁着人类健康，且目前没有理想的治疗药物。研究表明线粒体损伤和功能异常是PD发病的最主要原因，利用线粒体自噬清除受损线粒体，修复多巴胺能神经元是一个较好的干预手段，在PD模式动物中疗效确切。我们基于前期已获得的SIRT3激动剂SA-007作为先导化合物进行了一系列基于结构的设计与改构，获得了优选化合物ADTL-SA1512，阐明了该系列化合物的构效关系，明确了该化合物与靶蛋白可能的结合作用模式。分子生物学和体内药效学研究表明该化合物可以通过靶向激活SIRT3发挥较好的神经保护作用。本研究为开发靶向SIRT3诱导自噬的新型抗PD小分子药物提供了基础，为SIRT3在神经退行性疾病中的功能研究和进一步探索全新治疗策略的抗神经退行性疾病药物奠定基础。在本项目的资助下，在J Med Chem、Acta Pharma Sin B等主流药学和药物化学期刊，共发表了标注的相关SCI论文11篇，另有1篇J Med Chem文章待修回，申请中国发明专利2项，其中授权1项。参与举办2019年8月中国药物化学学术会议暨中欧药物化学研讨会，受邀参加学术会议并做报告4次。在本项目的培育下，项目负责人欧阳亮2019年获得了国家自然科学基金优秀青年科学基金的资助（编号：81922064）、第二十二届中国药学会-施维雅青年药物化学奖（2019年）、中国医学科学院医学健康长寿青年奖掖项目（2019年）、四川省 “天府万人计划”天府科技菁英（2020年）、中国医学科学院医学健康长寿创新大赛优胜奖（2020），项目组主要成员符雷蕾、张岚、周锐完成了博士后研究工作，其中，符雷蕾和张岚已晋升副教授，此外还培养了多名本领域的硕士和博士研究生。