靶向NS3/4A蛋白酶的抗丙肝病毒药物先导物发现和优化研究

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)是经血液传播的急、慢性肝炎的重要致病因子。近年来针对HCV已经出现了一些有前景的抗病毒靶标，其中，NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂显示了最显著的抗HCV病毒作用。本研究将在我们已经建立的NS3/4A抑制剂药效团模型、虚拟筛选和分子及细胞水平实验平台的基础上，开展HCV NS3/4A抑制剂的优化工作。我们将综合运用药物分子设计与有机合成、分子生物学和药理学等方法优化我们发现的靶向NS3/4A的特异性抑制剂，获得成药性高的（包括吸收、分配、代谢、排泄和毒性等性质优良的）抗丙型肝炎病毒药物先导化合物。目前国际上对NS3/4A抑制剂的研究尚处于起始阶段。本课题的开展将为发现抗丙型肝炎治疗提供新的药物先导结构，开发具有自主知识产权的创新药物奠定基础。

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)是经血液传播的急、慢性肝炎的重要致病因子。近年来针对HCV已经出现了一些有前景的抗病毒靶标，其中，NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂显示了最显著的抗HCV病毒作用。本研究中，我们应用药物分子设计技术，同时紧密结合有机合成、分子生物学和药理学等方法，开展了小分子抑制剂的虚拟筛选、结构活性关系和蛋白-小分子作用机理研究。通过课题组全体成员的努力，各学科紧密合作，我们顺利完成了本课题的各项既定研究任务。目前，我们已经获得多种在分子和细胞水平都具有微摩尔级活性的丙肝病毒非肽类小分子抑制剂。其中，两个高成药性先导化合物的细胞活性IC50值分别为3.0 μM和5.1 μM，同时具有分子量小、水溶性高和毒性低的特点。在该课题资助下，我们已在TIPS、Bioinform、JCIM、JCC、CMC、CPD、PLoS ONE、IJMS等杂志共发表致谢本基金号的论文17篇（其中SCI论文15篇，会议论文2篇），申请发明专利1 项。本课题的研究内容和结果为发现抗丙型肝炎治疗提供新的药物先导结构，为进一步优化和改造非肽类丙肝病毒小分子抑制剂提供了线索。