滤泡腔中碘化甲状腺球蛋白（TG）对甲状腺功能的调控作用及分子机制研究

Autoimmune thyroid diseases (AITD) including Graves disease and Hashimoto thyroiditis present high incidence and low cure rate,which severely affects human health for easy relapse. The intake of iodine is closely related to the development and prognosis of ATID. Iodinated TG in follicle lumen is not only the iodic pool in vivo, but also the precursor of thyroid hormone; it plays important roles both in thyroid feedback regulation and AITD pathological progress. Thyroid consists of specific follicle structure, and it's very hard to reconstruct the space structure of follicle in vitro, therefore, how the iodinated TG in lumen regulates thyroid function is still unclear. In the pilot study of this project, we successfully reconstructed the three-dimensional space structure of thyroid follicle and found that iodinated TG could regulate the expression of thyroid-specific genes. Based on these outcomes, we are planning to further investigate how the follicular iodinated TG affects the synthesis of thyroid hormone, the expression of thyroid transcription factors, as well as the mediation of TSH/TSHr signal transduction pathway. The methods involved in this project will be proteomics, RNA interference, and so on. We aim to elucidate the molecular mechanism of iodinated TG regulating thyroid function. Our work will provide the foundation for pathogenesis of iodine-associated AITD.

自身免疫性甲状腺病（AITD）主要包括Graves病、桥本甲状腺炎等，其发病率高、易复发，严重影响人们的健康。碘摄入量影响甲状腺球蛋白（TG）的碘化度，与AITD的发生、发展及预后密切相关。滤泡腔中碘化TG是体内碘的主要储备形式，且是甲状腺激素的前体，在甲状腺功能反馈调控及AITD发病机制中都扮演重要的角色。甲状腺具有独特的滤泡结构，体外构建三维滤泡极为困难，因此目前碘化TG如何调控甲状腺功能尚不清楚。我们前期在体外成功构建三维甲状腺滤泡，发现碘化TG对甲状腺特异蛋白的表达有重要调控作用。本项目拟在此基础上，以该模型为研究对象，用蛋白质组学、RNA干扰、信号阻断剂干预等技术，探讨滤泡腔中碘化TG对甲状腺激素的合成、甲状腺转录因子的表达及TSH/TSHr介导的信号通路的调控效应，以阐明碘化TG对甲状腺功能的调控作用及分子机制，为AITD病理机制研究奠定基础。

自身免疫性甲状腺病（AITD）主要包括Graves 病、桥本甲状腺炎等，其发病率高、易复发，严重影响人们的健康。碘摄入量影响甲状腺球蛋白（TG）的碘化度，与AITD的发生、发展及预后密切相关。滤泡腔中碘化TG 是体内碘的主要储备形式，且是甲状腺激素的前体，在甲状腺功能反馈调控及AITD 发病机制中都扮演重要的角色。甲状腺具有独特的滤泡结构，体外构建三维滤泡极为困难，因此目前碘化TG 如何调控甲状腺功能尚不清楚。我们前期在体外成功构建三维甲状腺滤泡，发现碘化TG 对甲状腺特异蛋白的表达有重要调控作用。本项目拟在此基础上，以该模型为研究对象，用蛋白质组学、RNA 干扰、信号阻断剂干预等技术，探讨滤泡腔中碘化TG 对甲状腺激素的合成、甲状腺转录因子的表达及TSH/TSHr 介导的信号通路的调控效应，以阐明碘化TG 对甲状腺功能的调控作用及分子机制，为AITD 病理机制研究奠定基础。. 通过研究，我们初步阐明了： 1）明确滤泡腔碘化TG 对甲状腺激素合成及分泌的调控作用；2）初步阐明碘化TG 的具体调控途径及关键调控蛋白，揭示碘化TG 对甲状腺功能调控的分子机制。不仅首次在国际上报道了细胞内的有机碘化合物促进NIS 表达，而且发现这种调控作用主要是通过了细胞内的有机碘化合物促进NIS 表达干扰TSH/TSHr 介导的PLC-IP3 信号途径的效应来实现的；基于该模型的研究，我们还发现滤泡腔内的TG 的高碘化度抑制了甲状腺特异基因的表达，从而抑制了甲状腺功能；此外，在临床上对Grave’及桥本甲状腺炎的研究中，我们也证实了TG 的高碘化状态，下调了相应病变组织TTF-1 及TSHr 表达下调。. 上述成果为本项目进一步探讨滤泡腔碘化TG 调控甲状腺功能的分子机制奠定了坚实的基础，为深入探讨AITD 发病机制奠定了基础，也为制定科学的补碘策略提供了依据，相信随着研究的不断深入与取得突破，也必将对AITD 的诊治产生深刻的影响。