LRRK2基因在帕金森病不同亚型中调控机制的影像遗传学研究

Parkinson's disease (PD) has two subtypes - tremor-dominant and postural instability and gait difficulty (PIGD). Early classification diagnosis of the two subtypes is difficult and medication treatment varies. Basic research hysteresis restricts its early diagnosis and treatment. Our research group has found that the brain network of the two subtypes have a characteristic change, but its mechanism is not clear. Genetic studies have found that the polymorphism of the LRRK2 gene G2019S is associated with the onset of different subtypes, and different genotypes may affect dopamine metabolism. It is confirmed that changes in dopamine function could lead to changes in brain network. Therefore, this study assumes that the LRRK2 gene G2019S polymorphism in PD patients causes differences in brain network by affecting dopamine metabolism, resulting in clinical symptoms of different subtypes. In this study, the brain network was used as the endophenotype of LRRK2 gene to study the effect of LRRK2 gene polymorphism on PD subtypes using imaging genetics method, and to verify the distinction and prediction ability of two subtypes combined with gene and image. The effects of LRRK2 gene on dopamine metabolism, brain structure and function and motor symptoms were examined by animal experiments. This study provides new evidence for the pathogenesis of different subtypes of PD.

帕金森病（PD）有两种亚型——震颤型和姿态不稳步态障碍型，早期分型困难且治疗差异明显，基础研究滞后制约其早期诊断和治疗。本课题组已发现不同亚型的脑网络属性有特征性改变，但其产生机制不清楚。遗传学研究发现不同亚型发病与LRRK2基因G2019S多态性有关，且不同基因型可影响多巴胺代谢；研究也证实多巴胺功能改变会导致脑网络水平的变化。因此本课题假设PD患者中LRRK2基因G2019S多态性通过影响多巴胺代谢造成脑网络差异，进而发生不同亚型临床症状。本研究以脑网络作为LRRK2基因内表型进行影像遗传学研究，通过动物实验验证不同基因型对多巴胺代谢及神经元形态功能的影响，全面考察LRRK2基因对多巴胺代谢、脑结构和功能、运动症状的调控作用，揭示PD不同亚型的影像遗传学机制，验证基因与影像联合对两种亚型的区分及预测能力。本研究为PD不同亚型的发病机制提供新的证据。

帕金森病（PD）患者临床症状主要表现为运动症状和非运动症状两大类。其中运动症状为主征，按照运动症状分为两种亚型——震颤型和姿态不稳步态障碍型（震颤型），早期分型困难且治疗差异明显，基础研究滞后制约其早期诊断和治疗。在非运动症状中，认知功能障碍是发病较早且发病率较高的非运动症状，在充分理解PD伴认知损害机制的基础上，或许可以采取有效的早期干预措施。.本课题首先利用功能连接密度（functional connectivity density, FCD）研究不同运动亚型的PD患者，研究PD不同运动亚型患者脑功能整合的差异，寻找反映PD不同亚型发病的神经影像学标记。在PD伴认知损害的患者中，将海马微结构亚区的研究作为研究PD患者认知功能障碍的突破点，寻找PD认知功能下降中的海马责任亚区。.关于运动症状的研究结果提示，与强直型PD比较，震颤型PD左侧额下回、右侧额中回及右侧额上回FCD明显减低，而左侧小脑前叶FCD值增加；同时发现在PD病人中，小脑前叶的FCD值与病人的H&Y分级呈明显的负相关关系；最后对两型PD患者四个差异脑区（左侧额下回、右侧额中回、右侧额上回和左侧小脑前叶）的FCD值合并进行ROC分析，结果显示对于两种运动亚型具有良好的区分能力（ROC曲线下面积0.96，95%置信区间=0.91-1.00），在cutoff值取0.23时，敏感性和特异性分别为95.2%和80.9%。关于非运动症状的研究，我们利用FreeSurfer软件对海马整体及各个亚区进行全自动分割及体积测量，结果发现在基线水平，PD患者双侧海马体积与健康对照组相比明显萎缩，双侧下托，CA2/3，CA4，ML区、GC-DG区在PD患者中体积明显萎缩，同时在PD患者中，MoCA评分与海马总体积之间存在显着相关性；在随访研究中，认知功能下降组双侧CA4、ML、GC-DG，左侧CA2/3和右侧前下托亚区体积较认知功能无变化组萎缩速率明显加快，同时发现MoCA和MMSE分数变化与总双侧总体海马、双侧ML和右侧CA4变化率明显相关。.这些异常为进一步理解PD患者运动症状和非运动症状的机制提供了影像学证据，且有望成为疾病诊断和检测PD患者病情的影像学标记。