沙利度胺对系统性硬化病炎症和纤维化病变的作用机制研究

Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune disease, characterized by inflammation and fibrosis of the skin and internal organs. The pathogenesis of SSc is closely correlated to disorders and activation of immune, cytokine secretion, which stimulate fibroblast (FB) collagen synthesis dysfunction and eventually lead to fibrosis of the vessel wall and tissue. T lymphocytes and FB play a critical role in the pathogenesis of SSc. At present, there is no effective measures to control and reverse the immune dysfunction and processes of fibrosis in SSc. Researches showed that thalidomide was effective in treatment of SSc and interstitial lung disease (ILD) in patients with SSc(SSc-ILD), but the specific mechanism is not clear. Basing on the previous studies, the project will use the method of animal experiments and cell culture in vitro, to research the effect of thalidomide on inflammation and fibrosis lesions in SSc and the mechanisms of proliferation, secretion, apoptosis and intracellular signal transduction in CD4+T lymphocyte and FB. These studies will further elucidate the mechanism of thalidomide in the treatment of SSc and provide a theoretical support for the new economic, security and effective treatment method in SSc.

系统性硬化病(SSc)是一种炎症和纤维化的自身免疫性疾病，发病机制与免疫系统功能失调、激活，分泌细胞因子密切相关，继而刺激成纤维细胞(FB)合成胶原的功能异常，导致血管壁和组织的纤维化，T淋巴细胞和FB在SSc发病机制中发挥着重要作用。目前没有有效的措施控制和逆转SSc免疫功能失调和纤维化的进程。近年来的研究发现沙利度胺(Thal)可以治疗SSc及其继发的肺间质病变(ILD)，但具体机制尚未明确。本项目在前期的研究基础上，通过动物实验和SSc患者体外细胞培养，研究Thal对SSc炎症和纤维化病变的作用，探索其对CD4+T淋巴细胞和FB增殖、分泌、凋亡功能的影响及相关的细胞内信号转导机制，进一步阐明Thal治疗SSc的作用机制，为SSc患者探索一条经济，安全有效的治疗新途径提供理论依据。

系统性硬化病（SSc）是一种以炎症和纤维化为主要表现的自身免疫性疾病，属于难治性的结缔组织疾病。近年来研究发现沙利度胺(Thal)可以治疗SSc及其继发的肺间质病变(ILD)，但具体机制尚未明确。本研究通过不同剂量的Thal干预博来霉素诱导的SSc小鼠模型和SSc患者外周血PBMC细胞，探索不同剂量的Thal干预对小鼠皮肤及肺部炎症和纤维化的影响及机制、以及对SSc患者外周血辅助性T细胞亚群分化的作用。在研究实施中，我们成功建立了稳定的博来霉素诱导的SSc小鼠模型，小鼠皮肤和肺部出现炎症和纤维化改变，很好再现人类SSc的主要特征。Thal明显改善SSc小鼠模型的皮肤和肺组织的炎症和纤维化程度，降低羟脯氨酸含量，其机制研究发现Thal可通过调节TGF-β1/Smad3信号通路有效抑制 SSc 小鼠模型中的皮肤和肺组织纤维化，以剂量依赖性的方式抑制小鼠脾脏Th17细胞、上调Treg细胞以恢复Th17/Treg失衡；Thal还可抑制小鼠模型皮肤及肺部组织NF-κB信号通路的激活，及从mRNA及蛋白水平抑制IL-1β、IL-6、TNF-α的表达，从而阻断SSc的炎症反应；Thal通过调节Keap1/Nrf2信号通路抑制NF-κB的激活缓解博来霉素诱导的炎症反应，并通过调节RhoA激活抑制SSc小鼠的纤维化；Thal通过抑制SSc患者外周血Th17细胞而上调IL-10+Treg细胞以及抑制SSc患者外周血Th2细胞而向Th1细胞分化。本项研究证实了沙利度胺可抑制SSc的炎症和纤维化，并初步阐明了其中的机制，为临床上应用Thal治疗SSc提供了理论依据。