恶性胶质瘤诱导分化剂的反Warburg效应机制研究

Malignant gliomas treatment is one of the biggest challenges due to their special localization and growth pattern. Fortunately, the cellular and molecular features render a distinctive and promising solid tumor model for studying differentiation therapy. Our previous data support that a complicated functional network composed by proteins and small non-coding RNAs contributes to differentiation and dedifferentiation of malignant gliomas. Furthermore, preliminary data indicates that anti-Warburg effect may direct the differentiation pathway, and the mechanism remain to be elucidated. In this programme, we plan to utilize integrated analysis which combines proteomic sequencing with transcriptome, miRome and DNA methylome sequencing, to study the anti-Warburg effect and phenotype changes of mitochondria governed by induced differentiation in malignant gliomas. This programme will clarify the functional network of induced differentiation in malignant gliomas, confirm multiple key targets with promising prospect, and produce original and fundamental results.

恶性胶质瘤由于特殊的发生部位和侵袭性的生长方式，对传统抗癌治疗手段提出了严重挑战。但是，其细胞与分子生物学特征又为诱导分化研究提供了独具优势的实体瘤模型。申请者已往一系列工作表明，在蛋白质分子及小分子非编码核酸分子中存在着调控胶质瘤细胞分化及去分化的复杂功能网络。预实验表明，反Warburg效应可能介导了恶性胶质瘤细胞的诱导分化，其分子机制有待阐述。本项目拟对诱导分化和分化抵抗的人恶性胶质瘤细胞，应用蛋白质组学分析、同一样本的转录组、miRNA组深度测序及全基因组甲基化测定，结合进行多组学贯穿分析，集中研究诱导分化剂逆转Warburg效应的分子机制及其线粒体表型变化。本项目的完成将深度阐明恶性胶质瘤诱导分化的功能网络，确认多个关键靶点，并发展出具有应用前景的联合诱导分化策略，产生高度原创的基础研究成果。

恶性胶质瘤（GBM）由于特殊地发病部位和侵袭性地生长方式，对传统抗癌治疗手段提出了严重挑战。并且其细胞与分子生物学特征为诱导分化研究提供了独具优势的实体瘤模型。申请者利用环磷酸环腺苷（cAMP）激动剂成功构建了GBM诱导分化模型，并将GBM诱导为星型胶质细胞，转录组学和蛋白组学贯穿分析表明氧化磷酸化和线粒体生成在其中发挥着关键的作用。其具体机制为双丁酰环腺苷酸（Dibutyryl cyclic AMP，dbcAMP）逆转了GBM的warburg效应，其具体表现形式为耗氧的增加和乳酸产量地降低。CREB-PGC1α信号通路介导的线粒体生成通路引发了代谢转变和分化。利用mdivi1阻断线粒体生成或沉默PGC1α取消了dbcAMP诱导地分化，相反的是，过表达PGC1α促进分化。在GBM抑种移植瘤模型和病人来源的GBM原位模型中，cAMP激动剂也能抑制肿瘤的生长和促进分化。我们的数据展示线粒体生成和氧化磷酸化代谢转变促进了GBM的分化。本项目深度阐明了恶性胶质瘤诱导分化的功能网络，发展出了具有应用前景的诱导分化策略，产生了高度原创的基础研究成果。