信号接头蛋白SH2B和RACK1在能量代谢和生长发育调控中的作用机制

在生物进化过程中，一些关键的影响代谢与发育的生理学调控机制，如胰岛素信号通路和内质网应激通路，具有高度的保守性。信号接头蛋白在细胞信号转导网络中发挥着极为重要的调控功能，例如SH2B参与调控胰岛素信号通路的活性，而RACK1在内质网应激通路中也发挥着至关重要的作用。目前虽然对这些接头蛋白在哺乳动物中的研究已比较深入，然而我们对其功能机制上的认知在果蝇中则几乎完全为空白。本项目将利用成熟的果蝇遗传模型系统，探索信号接头蛋白SH2B和RACK1如何通过影响胰岛素信号转导通路和内质网应激通路，从而参与代谢平衡和生长发育等重要生理学过程的调控，揭示接头蛋白对相关信号通路的调节机制及其从昆虫到哺乳动物的分子进化特征，为了解代谢相关疾病（如2型糖尿病等）和衰老发生的生物学基础提供新的线索。

本项目利用果蝇遗传学系统，深入了解信号接头蛋白SH2B和Cbl在代谢平衡、生长发育调节等重要生理学过程中的功能，并探讨其作用机制。研究发现信号接头蛋白SH2B在果蝇的同源蛋白dSH2B能通过与Chico 相互作用直接提升果蝇体内胰岛素信号转导能力。果蝇体内dSH2B 基因的缺失会减弱胰岛素信号转导、减缓生长发育，伴随着葡萄糖与脂肪含量升高，机体对饥饿与氧化应激产生抵抗，进而导致果蝇寿命的延长；而在果蝇全身过表达dSH2B 则呈现相反表型。在果蝇的脂肪体中过表达dSH2B 能降低糖脂水平；而在果蝇神经元中过表达dSH2B 则使果蝇对氧化应激更为敏感，并导致寿命的缩短。与此对应，SH2B1 基因缺失的小鼠同样呈现生长缓慢、肥胖和2 型糖尿病的症状；但与果蝇不同的是，SH2B1 缺失使小鼠对氧化应激更为敏感、而且导致寿命的缩短。这些研究结果表明，从进化上讲SH2B 对胰岛素信号转导、生长与代谢的调控具有高度的功能保守性，而在氧化应激与寿命的调控方面则发生了功能上的进化演变。另外，研究发现在果蝇神经系统以及特定产生胰岛素的神经细胞（IPC）中，信号接头蛋白Cbl的缺失导致胰岛素样肽的表达显著提升、淋巴液中葡萄糖含量下降、寿命缩短，同时使果蝇对饥饿与氧化应激刺激更为敏感。进一步的遗传互作实验显示，Cbl能够通过调节EGFR-ERK信号通路影响胰岛素样肽的表达，而这一调节机制在大鼠的胰岛Beta细胞中也得以验证。以上发现为深入了解代谢疾病发生发展的机制，阐明生长发育、代谢及寿命等重要生命活动的生物学基础提供了重要线索。