细胞癌变过程中线粒体ROS调控核-线粒体非同步增殖机制研究

线粒体、活性氧（ROS）与肿瘤发生密切相关。本课题组前期研究证明线粒体微环境ROS平衡在肿瘤发生和去分化中起着重要的调控作用，调控线粒体ROS可以调控肿瘤细胞的转归。同时我们发现，细胞癌变过程中，线粒体内ROS水平显著升高，细胞增殖加快，但线粒体数量却显著减少，具体作用和机制均不清楚。针对此现象，本课题组根据ROS调控核与线粒体增殖的最新进展及课题组的前期结果，提出了"线粒体ROS调控核-线粒体非同步增殖"这一新的设想，认为由线粒体ROS调控的核-线粒体非同步增殖平衡是受损细胞减弱ROS损伤的一种自我保护机制，也是细胞癌变重要机制之一，打破此平衡可以调控肿瘤细胞的转归。本课题拟在前一个课题基础上，采用已经成功建立的体外体内大鼠肝细胞癌变模型，和基因转染和RNA干扰等技术手段，探讨线粒体ROS调控核-线粒体非同步增殖在细胞癌变中的作用，并阐明其中的具体机制，为明确肿瘤的发生机理提供新的思路。

活性氧（ROS）、线粒体与肿瘤发生发展密切相关，但具体机制不清楚。该项目针对恶性癌变细胞增殖加快，而线粒体数量稀少这一现象，提出了核-线粒体非同步增殖的科学设想，并试图探讨其中可能的分子机制。根据该课题的整体设想，我们首先复制了细胞永生化和恶性转化模型，系统的观察了细胞癌变过程中ROS、线粒体的相关变化。动态比较了癌变前后的细胞增殖变化、线粒体数量的改变、线粒体和细胞增殖相关因子的变化、以及相关增殖通路的激活情况。结果我们发现Akt-FOXO3a通路在细胞癌变过程中被显著激活。通过进一步针对Akt、Cyclin D1水平的干预研究，我们初步证明了Akt-FOXO3a通路在细胞癌变过程中激活一方面能够刺激细胞高表达Cyclin D1加快细胞增殖，同时又能够通过抑制PGC-1a以及其下游的Nrf1、TFAM等线粒体增殖相关因子，抑制线粒体的增殖，从而出现核-线粒体非同步增殖的现象。在此过程中以及线粒体内ROS是一个重要的始动因素，通过转基因的方法降低线粒体ROS水平，则可打破其调控的核-线粒体非同步增殖，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡。