刺激敏感型可降解Gemini多嵌段聚氨酯靶向药物载体的研究

旨在设计、制备一种能用于癌症治疗的新型刺激响应gemini可降解聚氨酯靶向纳米给药载体。通过分子设计、合成具有长疏水烷基链的gemini季铵盐扩链剂，以及主链含二硫键、侧链能偶联靶向分子的扩链剂，它们与聚己内酯或聚乳酸二元醇、赖氨酸衍生的二异氰酸酯和含腙键的甲氧基聚乙二醇制得新型氧化还原敏感的gemini多嵌段聚氨酯。通过自组装形成多功能聚氨酯靶向纳米给药胶束，该胶束能生物降解、降解产物无毒、兼具主动靶向性和优异的细胞穿透能力，易于细胞内化；屏蔽电荷和保护靶向分子实现长效循环，并在肿瘤区酸性环境中卸载PEG，使该载体靶向肿瘤细胞和细胞内化更为有效；在肿瘤细胞内谷胱甘肽还原下实现分子链断裂和药物可控释放。研究此聚氨酯的结构与性能、体外降解规律和刺激响应、药物控释性能和gemini聚氨酯胶束细胞内化机理等。为肿瘤化疗提供一种理想的靶向纳米给药体系，并为多功能靶向药物载体的设计提供新思路和新方法

恶性肿瘤越来越严重威胁着人类健康，能在特定肿瘤病灶处，释放出适量高效抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗追求的目标，智能的药物传递系统是达到这一目标的理想途径。本研究利用聚氨酯多嵌段策略，以赖氨酸乙酯二异氰酸酯（LDI）、聚己内酯二元醇（PCL）、gemini季铵盐二胺扩链剂（GA8）、氨基酸衍生的带有活性基团的新型二元胺扩链剂（LGG）、1,4-丁二醇（BDO）、2，2-二硫二乙醇（DHDS），甲氧基聚乙二醇（m-PEG）和含腙键甲氧基聚乙二醇（HPEG）为原料，首次采用“分子工程”策略构筑主链含有氧化还原敏感二硫键、侧链含有gemini双季铵盐和具有反应活性的羧基、末端通过pH敏感腙键连接PEG链段的无毒可降解多嵌段聚氨酯，并可调节腙键、二硫键、gemini季铵盐基团和PEG的含量，在胶束表面偶联单克隆抗体，获得了多功能一体化并且具有功能开关的智能纳米药物载体。该聚氨酯可自组装形成100 nm左右的球状胶束或纤维状胶束，对疏水性抗肿瘤药物（紫杉醇（PTX）和雷公藤甲素（TP））具有高的载药量，对TP的载药量可达到35%，对PTX的载药量可达到19.9%。聚氨酯胶束在正常生理条件下表面带负电荷，在肿瘤区域弱酸性环境下由于羧基质子化和含腙键PEG外壳的脱落发生有趣的pH依赖性阴阳离子转变行为，表面电荷由负转正，暴露出阳离子和靶向抗体，从而能够识别正常细胞和肿瘤细胞，在体内外表现出良好的肿瘤靶向性。在肿瘤细胞内较高浓度谷胱甘肽（GSH）作用下，聚合物主链中二硫键断裂，导致胶束崩解并迅速释放出药物。体内外实验表明空白胶束和聚氨酯降解产物具有良好的生物相容性，载药胶束对肿瘤细胞具有显著的药效。动物实验结果表明此多功能聚氨酯药物载体系统能够有效改善抗肿瘤药物的组织分布，给药30 min后其在肿瘤组织中的药物浓度分别为肝脏和脾脏中的2.1和2.5倍。动物体内的药效和药物动力学研究表明多功能聚氨酯胶束在动物体内同样具有很好的靶向和抑瘤效果，给药3周后裸鼠的肿瘤重量和尺寸明显减小，瘤重抑瘤率高达87.3%。这种新型多重响应多功能聚氨酯胶束能够大大拓宽高效剧毒药物TP的治疗窗，使其在高剂量下没有显著毒性，在较低剂量下对体内肿瘤具有良好的治疗效果。本研究成果拓展了聚氨酯材料的应用领域，为靶向药物载体材料的设计提供了一种新思路，为今后深入研究开发提供了可靠依据，对肿瘤临床治疗具有重要意义。