HPV感染亚型与宿主基因组整合区域的遗传变异在宫颈癌发病中的交互作用研究

High-risk HPV infection has been recognized as the primary cause of cervical cancer. However, only a minority of infections finally lead to invasive cancer. Both HPV types and host genetic background have been demonstrated to influence the risk of cervical cancer. During the course of HPV infection, viral DNA can integrate into certain sites of host genome. By conducting high-throughput sequencing of cervical cancer, the latest research comprehensively identified HPV integration sites and proved that the genes within integration hot spots play a vital role in cervical cancer development. But it is not clear whether functional genetic variations in these critical genes modify cervical cancer risk after infection with certain HPV types. Using a two-stage case-control design, this study aims to systematically clarify the association of genetic variations in HPV integration hot spots with cervical cancer susceptibility, and to uncover the interaction between high-risk HPV types and genetic variations. Moreover, we will explore the biological mechanism of potential functional variations in cervical cancer. This study has important public health significance, the results of which will further reveal the pathogenesis of cervical cancer, discover new susceptibility markers for early risk-predication, and finally improve the targeted cervical cancer screening and prevention.

高危型HPV感染是导致宫颈癌的主要病因，但感染者中仅有少部分最终发生侵袭性肿瘤。研究证实，HPV感染亚型与宿主遗传背景差异均能够影响宫颈癌的发病风险。在HPV感染过程中，病毒DNA可整合入宿主基因组的特定区域，最新宫颈癌测序研究通过全面鉴定HPV整合位点，证明整合热点区域的基因在宫颈癌发生中起着至关重要的作用。然而，目前尚不明确这些关键基因功能性的遗传变异是否与宿主感染HPV后的成癌倾向存在关联，并与特定HPV亚型存在交互作用。本研究拟采用两阶段病例对照设计，系统阐明HPV整合热点区域遗传变异与宫颈癌易感性的关联，同时结合HPV分型结果揭示高危亚型与遗传变异在宫颈癌发生中的交互作用，并探讨潜在功能性遗传变异影响宫颈癌发病的生物学机制。本研究的实施将进一步阐明宫颈癌发生机制，发现新的宫颈癌易感性标志物，对提高宫颈癌早期风险预测能力，进而实施更有针对性的宫颈癌筛查及预防具有重要的公共卫生意义。

宫颈癌是严重威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一，如何提高宫颈癌早期风险预测能力，从而实施更有针对性的宫颈癌筛查及防治是公共卫生的重要课题。本项目结合宫颈癌研究最新进展，构建了较大样本的宫颈癌生物标本库及临床数据库，搭建了中通量的遗传变异位点分型及HPV亚型/变异体检测技术平台，从而系统研究了中国人群基因组遗传变异（包括HPV整合区、长链非编码RNA区基因的潜在功能性SNP和线粒体拷贝数）、常见高危型HPV变异特征与宫颈癌发病风险的关联及潜在交互作用。 结果显示：HPV整合区基因RAD51B的两个潜在功能性SNP（rs936917和rs936918）可能影响miRNA结合RAD51B，从而降低宫颈癌的发病风险降低；长链非编码RNA基因HOTAIR rs35643724可能影响其基因表达水平增加宫颈癌风险，而MALAT-1 rs1787666则降低其发病风险；研究明确了四种主要感染型别HPV16、18、52和58，证实HPV16的致癌性强于其他型别；进一步对HPV16进行变异体检测，发现中国女性主要感染欧洲型和亚洲型变异体，其中亚洲型相比欧洲型具有更强的致癌能力；在HPV阳性的病例对照中检测线粒体拷贝数，并与宫颈癌进行关联分析，发现线粒体拷贝数的增加与宫颈癌发病相关，呈剂量依赖效应；在调整HPV感染型别后，其关联仍具有统计学意义，是潜在的新型生物标志物。本项目研究结果有助于在高危型HPV感染人群中，综合利用病毒变异和宿主遗传标志物对HPV感染者诊断分流，进一步筛选高危人群和易感个体，为实现宫颈癌早期风险的精确预测及预防关口前移提供重要理论依据。