TASK通道敲除诱发高醛固酮血症导致高血压的神经机制研究

Primary hyperaldosteronism (PA), the most common cause of secondary hypertension, is a direct consequence of autonomous aldosterone overproduction. However, the neurogenic mechanism underlying high plasma aldosterone-associated hypertension remains elusive. We hypothesize that dysfunction of aldosterone signaling in the nucleus tractus solitarii (NTS) and rostral ventrolateral medulla (RVLM) contributes to the development of hypertension in PA. It has been well documented that genetic deletion of TWIK-related acid-sensitive K channels (TASK-/-) in mice caused overproduction of aldosterone and hypertension, establishing an animal model of PA. This project is aimed to test whether dysfunction of arterial baroreflex occurs in TASK-/- mice, to explore the molecular mechanism of hypertension associated with aldosterone signaling in the NTS and RVLM, to compare neuroanatomical pattern of MicroRNAs in the NTS and RVLM and determine the specific MicroRNAs in TASK-/- mice. The results will be expected to reveal the molecular neurogenic mechanism of hyperaldosteronism-associated hypertension, and to provide novelty clues for precise clinical intervention and targeted drug development.

原发性醛固酮增多症（PA）是继发性高血压的常见原因之一，然而高醛固酮血症导致血压升高的神经机制尚存争议。我们据此提出，脑干孤束核和延髓头端腹外侧区的醛固酮信号系统功能异常，是导致PA高血压形成的重要神经机制。研究表明，TWIK-related acid-sensitive K通道敲除小鼠（TASK-/-）表现为高醛固酮血症和高血压，与人群中的特发性醛固酮增多症非常相似，是一个较理想的PA动物模型。本课题将利用TASK-/-小鼠模拟PA，观察TASK-/-小鼠动脉压力感受器反射是否异常；探讨孤束核和延髓头端腹外侧区醛固酮系统功能紊乱引起高血压的分子机制；筛选TASK-/-小鼠孤束核和延髓头端腹外侧区特征性MicroRNA，分析MicroRNA与醛固酮信号系统之间的关系。这些研究将有助于揭示PA高血压发生的分子神经机制，为临床上精准干预以及分子靶向药物的开发提供新的思路和线索。

原发性醛固酮增多症是继发性高血压的常见原因，然而高醛固酮血症导致高血压的神经机制尚存争议。利用TASK-1和TASK-3双基因敲除小鼠（TASK-/-）模型模拟原发性醛固酮增多症，应用动脉血压遥测技术、电生理学技术、RNA干扰技术、靶向神经示踪技术等多学科前沿技术， 研究了原发性醛固酮增多症高血压发生的神经机制。我们发现：TASK-/-小鼠表现为高醛固酮血症、高血压、高钠血症和代谢性碱中毒。同时，TASK-/-小鼠表现为自主神经功能紊乱和动脉压力感受器反射钝化。中枢和外周给予盐皮质激素受体阻断剂不仅使TASK-/-小鼠血压恢复正常，还能不同程度改善自主神经功能紊乱和动脉压力感受器反射功能。孤束核表达11β-HSD2的神经元主要投射到臂旁核、蓝斑旁核和终纹床核。分别敲低TASK-/-小鼠孤束核盐皮质激素受体和11β-HSD2不影响动脉血压和心率，但敲低TASK-/-小鼠孤束核盐皮质激素受体而非11β-HSD2可改善动脉压力感受器反射。电生理学实验表明，TASK-/-小鼠孤束核的膜电位表现为轻度去极化，急性给予醛固酮可使膜电位去极化，提高细胞的兴奋性。总之，这些结果表明原发性醛固酮增多症小鼠的高血压可能与盐皮质激素受体介导的自主神经功能紊乱和压力感受器反射钝化有关，而且孤束核的11β-HSD2神经元是一重要的靶点。这些研究初步揭示了原发性醛固酮增多症高血压发生的分子神经机制，为临床上精准干预以及分子靶向药物的开发提供新的思路和线索。