基于智能化多糖纳米凝胶的肿瘤疫苗及抗肿瘤作用研究

肿瘤疫苗介导的免疫治疗是一种具有广泛应用前景的新型抗肿瘤疗法。然而，由于肿瘤抗原的免疫原性低下以及肿瘤引发的免疫抑制，肿瘤疫苗的疗效一直不甚理想。为此，本项目将研制一种具有树突状细胞靶向性和还原响应性的智能化多糖纳米凝胶疫苗载体，旨在提高疫苗的抗肿瘤作用。拟通过调控纳米凝胶的理化性质及靶向修饰，促进树突状细胞的成熟活化和对肿瘤抗原的摄取呈递，提高疫苗的免疫原性；继而引入接枝小分子PEI和双硫键交联结构，实现抗原在胞浆中的快速释放，以促进MHC I类抗原呈递，增强疫苗诱导的肿瘤细胞杀伤作用；在此基础上，联合STAT3干扰RNA，克服肿瘤造成的免疫抑制，从而进一步增强疫苗的抗肿瘤作用。本项目研究成果将不但为肿瘤疫苗的发展提供新策略，而且为研制高效安全的疫苗载体和免疫佐剂提供理论依据。

肿瘤疫苗介导的免疫治疗是一种具有广泛应用前景的新型抗肿瘤疗法。然而，由于肿瘤抗原的免疫原性低下以及肿瘤引发的免疫抑制，肿瘤疫苗的疗效一直不甚理想。本项目针对肿瘤疫苗的瓶颈问题，拟研制系列具有树突状细胞靶向性的智能化多糖纳米凝胶疫苗载体，旨在提高疫苗的抗肿瘤作用。拟通过调控纳米凝胶的理化性质及靶向修饰，促进树突状细胞的成熟活化和对肿瘤抗原的摄取呈递，提高疫苗的免疫原性；继而引入接枝小分子PEI和双硫键交联结构，实现抗原在胞浆中的快速释放，以促进MHC I 类抗原呈递，增强疫苗诱导的肿瘤细胞杀伤作用；在此基础上，联合输运STAT3 干扰RNA，克服肿瘤造成的免疫抑制，从而进一步增强疫苗的抗肿瘤作用。主要研究内容如下：（1）多糖纳米凝胶疫苗载体的构建和表征;（2）研究纳米凝胶对树突状细胞成熟活化、抗原摄取释放、以及MHC I 类抗原呈递的影响;（3）探讨表面修饰对纳米凝胶疫苗的DC 靶向性及生物利用度的影响;（4）研究纳米凝胶包载STAT3 siRNA 对抑制性DC 的活化作用;（5）评价纳米凝胶联合输运肿瘤抗原和STAT3 siRNA 在体内诱导的抗肿瘤免疫以及生物安全性。.本项目在执行期内，按照合同规定组织实施项目研制工作。研制了一系列可降解、智能化多糖纳米疫苗载体，通过调控纳米颗粒的理化性质和还原/pH 响应性，有效地促进DC的成熟活化和MHC I型抗原呈递；结合纳米颗粒的表面修饰，实现靶向体内DC的抗原递送，从而显著提高肿瘤疫苗诱导的抗肿瘤免疫应答。与此同时，我们采用聚多肽纳米疫苗联合负载免疫佐剂（poly I:C）和STAT3 siRNA，通过靶向肿瘤相关DC（TADC）的“免疫-基因”治疗，有效地克服肿瘤微环境中的免疫抑制，从而进一步增强机体的抗肿瘤免疫应答。研究成果为提高肿瘤疫苗的临床疗效提供了理论基础和创新策略。相关结果以通讯作者发表SCI论文13篇，其中影响因子〉5的论文9篇；在国内/国际重大学术会议发表论文27篇，其中口头报告/邀请报告9次，申请国内发明专利7项（其中授权专利3项），申请PCT 1项。