BET和MEK抑制剂协同治疗卵巢癌的研究

Ovarian caner contributes to the highest mortality among gynecological cancers. The slope of survival improvement achieved with conventional treatment has reached a plateau, and novel targeted therapeutics are urgently needed to improve patient outcome. Using an in-house drug library containing 180 small molecule inhibitors, we performed a high-content image-based screen and found that BET and MEK inhibitors are among candidates which were able to effectively inhibit ovarian cancer cell growth. We furtherly analyzed TCGA ovarian cancer database and discovered potential roles of BET proteins and MAPK pathway in ovarian cancer. In addition, the combination of MEK and BET inhibitors suppressed both cell proliferation and survival, and was more efficacious than single agent. Therefore, we propose current study to further characterize the interaction between BET and MAPK pathway and to mechanistically determine the synergistic effects of BET and MEK inhibitors against ovarian cancer. These studies will support concomitant BET and MAPK blockade as an effective therapeutic strategy in ovarian cancer.

卵巢癌是妇科肿瘤中的头号杀手，在过去的几十年间，由于新型药物的缺乏，死亡率一直没有得到有效的改善，因此对于卵巢癌分子靶向药物的研究十分重要。我们合成了包含180种已经通过或正在临床试验的小分子抑制剂文库，运用高内涵细胞成像系统筛选有效抑制卵巢癌细胞生长的药物，发现BET与MEK抑制剂对多种细胞系均有较好作用；同时我们分析TCGA数据库中卵巢癌组织的芯片数据,发现BET蛋白和MAPK信号通路对卵巢癌的重要性；并且预实验表明，BET与MEK抑制剂联用能够更加显著的抑制细胞增殖，激活细胞凋亡。本项目将进一步研究BET和MAPK信号通路在卵巢癌中的关系，以及BET与MEK抑制剂协同治疗卵巢癌的作用，从而提出潜在的卵巢癌治疗新方案，为临床控制卵巢癌提供新方向。

本研究针对妇科肿瘤中的头号杀手-卵巢癌的治疗进行研究。在过去的几十年间，由于新型药物的缺乏，卵巢癌的死亡率一直没有得到有效的改善，因此对于卵巢癌分子靶向药物的研究十分重要。我们合成了包含180种已经通过或正在临床试验的小分子抑制剂文库，运用高内涵细胞成像系统筛选有效抑制卵巢癌细胞生长的药物，发现BET与MEK抑制剂对多种不同组织来源的卵巢癌细胞系均有较好抑制作用；同时我们分析TCGA数据库中卵巢癌组织的芯片数据,发现BET蛋白和MAPK信号通路对卵巢癌的发生发展有着关键的作用；我们通过体内外实验证明，BET与MEK抑制剂联用能够更加显著的抑制细胞增殖，激活细胞凋亡。我们运用分子生物学技术，发现BET抑制剂处理后卵巢癌细胞会发生MAPK信号通路的反馈激活，因此BET与MEK抑制剂能够协同治疗卵巢癌。BET与MEK抑制剂联合能够显著的诱导凋亡相关蛋白以及细胞凋亡的发生。总的来说，本研究提出一个潜在的卵巢癌治疗新方案，为临床控制卵巢癌提供新方向。