肿瘤靶向药物及siRNA联合传输多功能纳米载体研究

癌症是危害人类健康的最主要疾病之一。本课题设计制备一系列可以同时传输化疗药物以及使肿瘤细胞耐药基因沉默的siRNA的"药物-核酸纳米双载体"，并通过在载体中引入单链抗体片段、拮抗肽等导航配体，实现对肿瘤细胞的主动靶向传输，一方面使化疗药物可以选择性地输送到肿瘤细胞，另一方面选择性地使肿瘤细胞编码P-gp和sCLU的基因沉默。通过对纳米双载体进行SPIO标记，并使用MRI扫描实时及非侵入性地动态跟踪纳米粒子在体内的靶向传输及分布，指导进行载体结构及靶向传输性能的优化。本项目将肿瘤药物治疗和基因治疗结合起来并产生协同作用，有望能够克服单纯的药物化疗或基因治疗中难以逾越的一些技术障碍，解决一些重要的科学和技术难题，促进肿瘤的药物和基因治疗进展。

癌症是危害人类健康的最主要疾病之一，而药物治疗是癌症治疗的重要手段，目前所面临的最大挑战是肿瘤化疗易产生耐药性而使治疗失败，根本原因在于癌细胞上调表达抗凋亡基因等耐药基因。通过RNA干扰技术抑制癌细胞耐药基因的表达，有望解决肿瘤化疗耐药的难题，关键在于设计合理的输送载体，促进siRNA与化疗药的协同作用。在本课题研究中，我们设计并制备了多种小分子化疗药物与siRNA的双载体，优化了双载体的理化性能（例如：粒径、表面电位等）及生理性能（例如：生理稳定性、细胞毒性、生物降解性等），在体内外生物学实验中实现了对两类药物的同步联合输送。通过在载体结构中引入叶酸等靶向分子，显著提高了药物的输送效率，并通过在载体内包载磁共振造影（MRI）对比剂超顺磁四氧化三铁纳米粒子（SPION）或荧光量子点等荧光标记物，实现了对载体药物输送行为的实时及无创动态跟踪。在原位脑胶质瘤等疾病模型中，使用双载体对小分子化疗药物和siRNA进行联合输送，实现了小分子化疗药物诱导癌细胞凋亡与siRNA沉默耐药基因表达的协同作用，从而显著提高了肿瘤的药物治疗效果。在项目执行期间，帅心涛和艾华邀请了多位本领域的知名学者访问实验室，此外，帅心涛和艾华多次访问国外高水平实验室和参加国内外高水平学术会议并做邀请报告。通过该项目的开展，发表SCI收录论文37篇（包括在SCI影响因子10以上国际刊物上发表论文5篇），申请中国发明专利11项（其中4项已获授权）。上述研究为我们在后续课题中进一步开展更加深入系统的化疗药物与siRNA双载体研究奠定了坚实的基础。