慢性间歇性低氧对高血压血管内皮p38MARK/NF-κB信号通路的影响及清眩颗粒干预机制的研究

Chronic Intermittent hypoxia (CIH) is the key point of OSAS, which also is the independent risk factor of hypertension. CIH can induce vascular endothelium injury of hypertension, but the mechanism is unclear, while there is no effective drug in clinic. Our previous study shows that Chinese medicine-Qingxuan Granule (QXG) got better vascular protection on the patients of OSAS with hypertension, but the mechanism is also unclear. Activation of p38 MARK/NF-κB signal transduction has close relationship with vascular endothelium injury, which has enhance the inflammation and oxidative stress level. The p38 MARK/NF-κ B signal transduction maybe play an important role in the development of CIH-induced hypertension. This study chooses CIH as the entry point, builds the cell model and animal model, taking the QXG as the intervention drug, to observe the effect of CIH on the p38 MARK/NF-κ B signal transduction and the intervention mechanism of QXG in vivo and in vitro, which offer experimental evidence for clarify the mechanism of vascular protective effect of effective traditional Chinese medicine compound.

慢性间歇性低氧（CIH）是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的核心病理表现，而OSAS被认为是高血压发病的独立危险因素。但CIH如何诱导血管内皮损伤导致高血压发生的机制尚不明确。对 OSAS相关性高血压病目前亦无有效干预药物。课题组前期研究发现中药复方清眩颗粒对OSAS相关性高血压患者具有内皮保护效应，但具体机制尚不明确。p38MARK/NF-κB信号通路的激活可放大炎症与氧化应激水平，与高血压血管内皮损伤关系密切，推测该通路可能在CIH诱导高血压发生中扮演了重要角色。本研究通过 CIH 诱导分别建立人脐静脉内皮细胞损伤和大鼠高血压模型，采用差异蛋白质组学技术，分别从体外、体内不同角度研究CIH对高血压血管内皮 p38MARK/NF-κB信号通路的影响及清眩颗粒的干预效应，为阐明有效中药复方血管内皮保护机制提供实验依据。

慢性间歇性低氧（CIH）是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的核心病理表现，而OSAS 被认为是高血压发病的独立危险因素，但CIH诱导血管内皮损伤致高血压的发生机制及相关有效干预药物的作用机制尚不明确。因此，本研究通过CIH诱导分别建立人脐静脉内皮细胞（HUVECs）损伤模型和C57BL/6J小鼠CIH模型，分别从体外、体内不同角度研究CIH对高血压血管内皮p38 MAPK/NF-κB信号通路的影响及清眩颗粒的干预效应、血管内皮保护机制。体外实验，采用低氧混合气体循环灌注细胞，模拟睡眠呼吸暂停的间歇低氧（IH）状态，建立内皮细胞的IH模型。研究观察到IH内皮细胞模型出现炎症损伤效应，且IH可能通过活化p38 MAPK/NF-κB通路引起HUVECs的炎症反应；使用补肾清肝方有效组分（异钩藤碱、桃叶珊瑚苷、川芎嗪，GDC）干预该细胞模型结果显示中药具有抗炎作用，GDC通过抑制p38 MAPK/NF-κB通路活化，最终实现对IH内皮细胞模型炎症损伤的保护作用。动物实验，采用低氧混合气体循环灌注动物低氧舱，模拟睡眠呼吸暂停的CIH状态，建立C57BL/6J小鼠CIH模型。研究发现CIH模型小鼠出现血管内皮细胞炎症损伤，且CIH可能通过活化p38 MAPK/NF-κB通路引起炎症损伤进而造成模型小鼠血压的升高。以中药复方补肾清肝（BSQG）方为干预药物，研究结果显示BSQG方能一定程度降低模型小鼠血压，同时具有抗炎效应，抑制模型小鼠血清TNF-α，IL-6 ，IL-1升高，同时BSQ高剂量组抑制了CIH损伤后炎症反应相关蛋白p-p38 MAPK、p-IκB的升高，进一步说明BSQG方可能通过抑制p38 MAPK/NF-κB通路的激活，从而抑制CIH引发的小鼠血管内皮炎症损伤而产生血管保护作用进而缓解高血压血管损害。以上研究显示，CIH有引起高血压血管内皮炎症反应及损伤的作用，且与p38 MAPK/NF-κB信号通路有关，中药补肾清肝方可通过抑制该信号通路的激活从而抑制炎症反应并产生血管保护作用。